专题笔谈：凝血指标异常的临床意义及对策

[摘要] 外科病人术前合并凝血功能障碍时，围手术期处理较为复杂。在术前凝血功能筛查指标中，PT和APTT对术前病人凝血功能状态的评估更具有实际意义。外科医生对术前筛查凝血指标异常的处理程序可能并不熟悉。综合分析了可能影响凝血指标的相关因素及系统性疾病,根据不同异常的指标，提出临床上可能的处理程序。并介绍特异性凝血功能的检测方法。北京协和医院肝脏外科毛一雷

[关键词] 凝血酶原时间；活化部分凝血活酶时间；凝血功能障碍

中图分类号：R6    文献标志码： A

Clinical Significance and the Treatment of  Coagulation Abnormalities   MAO Yi-lei，SUN Yong-liang. The Department of Liver Surgery，Peking Union Medical College Hospital，PUMC & Chinese Academy of Medical Sciences，Beijng 100730，China

Corresponding  author ：MAO Y-ilei，E-mail：maoy@public3.bta.net.cn

Abstract Peri-operative managements are complicated when surgical patients have coagulation disorders. Among the coagulation assays, PT and APTT are more significant in evaluating preoperative coagulation function. Surgeons may not be familiar with the management process for abnormal results from these tests(PT,APTT) in preoperative screening. In this review, the possible factors and systemic diseases affecting these tests are discussed; and practical approaches in clinical management according to different abnormality are introduced. The instruction of interpreting and processing various coagulant tests is also suggested.

Keywords prothrombin time; activated partial thromboplastin time；dysfunction of blood coagulation  

外科病人围手术期合并凝血功能紊乱如血液病、肝脏疾病、DIC、重症休克、肿瘤及大量输血等，围手术期处理较为复杂。处理不当往往导致危及生命的大出血。外科手术异常出血的发生率约为0.05%～4%，心肺手术中可达12%[1]。过去10余年国外文献有充分证据证明“常规”术前凝血筛查的价值有限，仅少数异常的结果可能影响围手术期的处理。研究显示，术前凝血试验对预测心脏搭桥术、扁桃体切除术及腺样体切除术的术中出血有指导意义。而是否进行术前凝血指标的筛查应该结合病史、病情及所行术式来决定。国外一项对828例非心脏大手术的外科病人术前常规检测中，凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间（PT/APTT）异常发生率为2.1%。一般认为对于非心血管大手术病人，术前凝血试验的筛查是基于术式而非病人。但是对于肝切除术，术前凝血指标异常与术中出血量及出血并发症发生率相关[2]。

　　凝血是一系列血浆凝血因子相继酶解激活的过程，最终结果生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块。根据凝血机制发生途径不同，凝血过程分为内源性凝血途径、外源性凝血途径。主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同，前者仅靠血液中的凝血因子即可完成，不需组织因子的介入，后者由组织因子和一部分凝血因子完成。

1 凝血检测指标的总体评价

   出凝血功能的检测指标很多，传统凝血指标常见的有出血时间、凝血时间。但出血时间由于方法的缺陷和受血小板数及血管性血友病因子的影响，其长短仅仅反映皮肤的止血情况，并不能反映身体其他器官的凝血功能状态，临床指导意义差。而凝血时间敏感性差，毛细管法和玻片法对血友病的检出率仅为5%～10%，即使是重型血友病，其检出率也仅有8.3%～16.6%。两种筛查指标干扰因素均较多，对围术期病人预测出血的敏感性及特异性不强，往往导致错误的临床判断。

    自2000年卫生部颁布关于淘汰玻片法凝血时间和Duke出血时间规定的建议后，将血小板计数(BPC)、PT、APTT规定为手术病人术前的常规检查项目。目前多数医院术前常规检测BPC、PT、APTT，有些医院亦加用凝血酶时间及纤维蛋白原等。

    血小板评估除了数量指标，功能异常检测指标还包括血小板聚集功能的测定、特殊的血小板膜糖蛋白分析等一系列专科检查。纤维蛋白原是血中含量丰富的一种糖蛋白，其浓度变化与环境因素如吸烟、年龄、性别、肥胖、高脂血症、体重指数、饮食等多方面的影响因素相关，对于术前凝血功能筛查评估的意义不大，可做为监测术后血栓形成的重要标志物。凝血酶时间衡量凝血酶诱导的纤维蛋白原形成或凝集，做为筛选试验以诊断纤维蛋白原形成缺乏，把其当做术前筛查指标评估凝血功能亦无决定性意义。

   近年来，研究结果和临床实践均表明，PT和APTT对术前病人凝血功能状态的评估更具有实际意义。

2  PT及APTT的临床意义

　　PT反映外源性凝血途径中凝血因子的含量与活性，用来证实先天性或获得性凝血酶原、纤维蛋白原、凝血因子II、V、VII、X因子缺乏或相应抑制物存在。PT是血栓前状态、DIC及肝病诊断的重要指标，也用于检测口服抗凝治疗时引起的凝血酶原和因子VII、X水平的下降。

　　APTT主要反映内源性凝血途径凝血因子的含量与活性，用来证实先天性或获得性凝血因子VIII、IX、XI的缺乏或相应抑制物存在, 也可用于了解因子XII、激肽释放酶原和高分子量激肽原是否缺乏。常用APTT对肝素抗凝治疗进行监控或筛选狼疮样抗凝物质，严重的因子V、X和纤维蛋白原、凝血酶原的缺乏也可在APTT的延长中得到提示。

3  PT及APTT延长的医源性因素　

　当没有出血史及血液病史，尤其是在没有服用抗凝药物及肝病基础时，PT及APTT延长均需首先除外医源性人为因素。

3.1 血样的采集及保存    在采血过程中，止血带过紧、时间过长会引起局部纤溶活化；静脉穿刺技术不佳、血样采集过快会引起组织凝血酶原释放或激活，激发凝血；直接从输液侧取血样，血液的相对稀释也会影响实验结果；采样时若被检血液中含有高浓度的抗生素，如青霉素β-内酰胺类药物亦能导致PT等测定时间延长。血液收集试管中不同的抗凝剂及浓度也会导致PT及APTT结果不准确，枸橼酸钠有3.2%及3.8%两种浓度，目前通常建议血样收集试管中采用3.2%的枸橼酸钠。而乙二胺四乙酸（EDTA）、草酸盐、肝素等抗凝剂则不适合于凝血试验，因为EDTA能抑制或干扰纤维蛋白凝块形成时纤维蛋白单体聚合，草酸盐能与血液中的Ca2+形成不溶性沉淀物，影响血凝仪测定时光电终点的观察[3]。

3.2 红细胞压积    凝血功能检测血样收集试管中的枸橼酸钠能够阻止凝血系统的激活，在采血试管中约为0.5mL。当红细胞压积在正常范围内（35%~50%）时，标准的血样收集能够达到全血与抗凝剂比例为9：1及血浆与抗凝剂比例为5：1。当红细胞压积升高时（先天性心脏病、骨髓增生异常综合征等），同样的采血量所含血浆相应减少，进而降低血浆与抗凝剂的比例，人为地导致PT及APTT延长。同样的问题也会发生在采血量不足时[3]。

3.3 标本采集与测定时间间隔    PT测定在室温下采血后24h内是稳定的。VIII因子较不稳定，故APTT的测定应在采血后4h内进行。

3.4 医生及实验人员的人为因素   凝血功能检测仪器为光学自动检测仪器，脂血症、溶血或黄疸的血样均会影响光线透过性，进而影响PT及APTT的结果。医生应嘱咐在病人空腹状态进行血样采集，并要严格把握采血量。对于红细胞压积较高的病人，实验室人员应该调整检查结果。对于异常PT及APTT结果，医生应重复测试，确实存在异常后再进一步明确原因。

4  PT或APTT延长的评估步骤

术前筛查发现PT或APTT延长时，一般情况下，首先要除外医源性人为因素如血样采集方法不合格、实验室检验人员的人为错误，然后依靠病史及其他检测指标进一步分析原因，必要时请血液内科医生行血液病专科检查如血小板功能检查、凝血因子缺乏的检测、凝血因子抑制物分析等明确凝血功能紊乱的原因。具体思路如下：（1）除外医源性人为因素。（2）了解病人出血史及家族史，明确是否服用抗凝药物（维生素K抑制剂、肝素或直接凝血酶抑制剂。（3）了解是否存在影响检测结果的系统性疾病如肝病、结缔组织病、弥漫性血管内凝血（DIC）、纤维蛋白溶解症等。（4）进行凝血酶原时间延长的纠正试验，若指标依然异常，则行凝血因子缺乏的特殊试验、凝血因子抑制物分析等。当PT和（或）APTT延长时，将病人血浆与正常混合血浆按照1：1的比例混合，复查PT及APTT，即为凝血酶原时间延长的纠正试验。

　　分析筛查过程中，病史及症状不同，筛查的侧重点也不同。通常需根据病人出血史及药物史来判定，有出血史者应该注重筛查凝血因子是否缺乏；无血栓病史或临床症状的患者，应该重点筛查是否存在非特异性凝血因子抑制物如狼疮抗凝剂（LAC）。但需明确，临床信息并不完全有参考意义[4]。

5  PT及APTT异常的临床对策

常见术前凝血指标筛查中，影响纤维蛋白原及凝血酶原时间的因素较多，对发现术前潜在危险缺乏指导性意义。

5.1  PT延长的临床对策　　纠正试验后如能纠正PT，提示为外源性途径凝血因子缺乏，应检测II、V、VII、X因子及纤维蛋白原。确定了某一凝血因子缺乏后，应进一步明确病因是先天性还是获得性。获得性缺乏较常见，如进食困难导致营养摄入不足，致II、V、VII、X因子及维生素K依赖促凝蛋白的缺乏，此种情况亦可发生在应用华法林的病人中。凝血因子多数在肝脏合成，严重的肝脏疾病会导致PT及APTT延长。V因子在肝脏疾病中水平较低，V因子定量检测能够将之与维生素K缺乏相鉴别。少数情况下，在术前凝血功能筛查试验中因PT及APTT延长可从而发现VII因子先天性缺乏。无症状的PT延长偶尔为更少见的先天性X或V因子缺乏，这些先天性凝血因子缺乏应该与获得性缺乏相区别（淀粉样变与X因子缺乏、肝脏疾病或骨髓增生异常综合征与V因子缺乏）。

　　纠正试验后PT仍异常提示存在凝血酶抑制物，抑制物可分为药物（肝素、直接凝血酶抑制物等）、特异性凝血因子抑制物（VIII、V因子抑制物等）及非特异性抑制物（LAC等）。与内源性凝血酶抑制物不同，外源性凝血酶抑制物很少单独存在，常伴有APTT延长及其纠正试验异常。外源性凝血酶抑制物通常是药物作用的结果（直接凝血酶抑制物、V因子抑制物、血样标本中肝素过量），少数情况下存在非特异性抑制物。PT检测试剂中含有肝素中和物，其剂量能够中和2U/mL的肝素。因此，用带肝素帽的试管采血、在输注含有肝素的液体附近血管采血、肝素冲击治疗后立即采血均会带来肝素过量导致PT延长及其纠正试验结果异常。

5.2  APTT延长的临床对策　　纠正试验后APTT能够被纠正提示为内源性途径凝血因子的缺乏，应检测VIII、IX、XI、XII因子及HMWK、PK的水平，明确其缺乏是先天性还是获得性缺乏，是否会带来出血的风险。XII因子、HMWK、PK的严重缺乏会导致APTT的明显延长，但绝大多数不会发生临床显性出血。相反VIII、IX、XI因子的缺乏根据其定量水平往往会导致出血倾向。对于先天性病因，个人史及家族史尤为重要（血友病甲、乙、丙分别缺乏VIII、IX、XI因子）。获得性病因通常包括华法林的使用（导致维生素K缺乏）、肝脏疾病、消耗性凝血功能障碍（DIC及纤维蛋白原溶解症）。

　　纠正试验后延长的APTT仍异常提示存在凝血酶抑制物，通常为凝血系统获得性功能障碍，首先要考虑其存在会导致出血还是血栓。针对不同类型凝血酶抑制物，需要注意：凝血酶时间及爬虫类酶的凝血时间检测能明确有无肝素或直接凝血酶抑制物，两种药物均可延长凝血酶时间但不会影响爬虫类酶的凝血时间。自身免疫性VIII因子缺乏（获得性血友病）少见，常被忽视延误诊断，导致致命性危险。LAC为能直接抑制蛋白磷脂复合物的抗体，其存在是血栓形成的危险因素，病人往往没有症状，而LAC的检测包括至少两种磷脂筛查试验的延长及抑制[5]。

5.3  PT及APTT同时延长的临床对策　　APTT及PT均延长提示凝血因子缺乏或凝血酶抑制物的存在发生在内源性、外源性凝血途径或凝血共同途径中。

　　华法林过量或杀鼠剂（溴鼠隆）中毒亦可导致维生素K依赖蛋白的缺乏。另外，消耗性的凝血功能障碍亦可导致PT及APTT延长。当存在凝血酶抑制物时，如血中肝素过量、潜在的LAC或测定系统非特异性抑制物（淋巴增殖异常或单克隆蛋白异常），需要检测分析抑制物。血小板质量缺陷、von Willebrand病及XIII因子缺乏时在PT及APTT筛查中可无异常表现。

　　临床中凝血功能指标检测，对标本的采集、存放、处理及保存都有严格规定，要严格执行以确保检测结果的准确性。应重视术前常规凝血指标的筛查，了解不同凝血指标异常的特定临床意义。当常规筛查PT或APTT存在异常时，首先应该除外医源性人为因素及明确所患系统性疾病能否解释异常的凝血指标，并行纠正试验。若延长的凝血指标能够被纠正时，提示为一条或多条凝血途径中的凝血因子缺乏，进而定性或定量检测以明确是何种凝血因子缺乏；若延长的凝血指标仍异常，提示为凝血酶抑制物的存在，需行相应抑制物的检测分析。

对于外科术前凝血指标的异常，应根据病因针对性进行纠正治疗，如输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、FⅧ 因子浓缩剂、重组激活因子Ⅶa等凝血因子成分，亦可给予维生素K、鱼精蛋白、去氨加压素等药物来改善凝血，术前尽可能将凝血指标调整至正常范围。对于凝血因子缺乏者的评价，应包括因子水平及其抑制物。当抑制物存在时，在考虑实际缺乏量时，还要考虑到抑制物的浓度，适当增加替代凝血因子的量．确保术中正常的凝血功能。对大型普外科手术．血浆凝血因子浓度在手术前30～60分钟应尽可能提升至100%．术后需要维持血浆凝血因子浓度在50％以上10～14天，具体应用需根据患者的实际情况。在有些情况尤其是急诊手术时，很难将凝血指标纠正至正常，而目前临床凝血指标值上尚没有明确的禁忌症标准，应综合患者病情危重程度、手术方式及预后判断等多方面因素来决定。

参考文献

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[2] Kwok FJ, MB Ch, Lai KW,et al.Value of preoperative coagulation tests: reappraisal of major noncardiac surgery[J].World J Surg, 2002,26（5）: 515-520.

[3] Arkin CF,Adcock DM,Ernst DJ,et al.National committee for clinical  laboratory standards.Collection,Transport,and Processing of Blood Specimens for testing Plasma-Based Coagulation Assays:Approved Guideline-Fourth Edition[M]. Wayne Pa: NCCLS，2003：21-24.

[4] Arif HK,Ayalew T,Rajiv PM.How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time,acticated partial thromboplastin time,and bleeding time in adults[J].Mayo Clin Proc,2007,82(7):864-873.

[5] Miyakis S,Lockshin MD,Atsumi T,et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite anti-phospholipid syndrome (APS) [J].J Thromb Haemost,2006,4（2）：295-306.

                    （2009-11-08收稿）