儿童脑干肿瘤（弥漫性中线胶质瘤）靶向治疗新突破

儿童脑干（中脑、脑桥和延髓）肿瘤以神经胶质瘤多见，大约 80% 的儿童脑干胶质瘤发生在脑桥内，大多数脑桥肿瘤是弥漫性内生型桥脑胶质瘤 (Diffuse intrinsic pontine gliomas ,DIPG)，常为高级别、局部浸润性，预后普遍较差，尽管采取积极治疗仍可迅速致命。

传统治疗方法：

手术 —— 很难通过手术完整切除，因为它们是弥散性生长的，这意味着肿瘤没有明确的边界，因此不建议对临床诊断为弥漫性脑干胶质瘤的儿童进行除微创活检以外的手术操作。

放疗 ——虽然放疗可能会引起肿瘤一定程度的缩小，但反应通常是短暂的，患者无法通过这种方法治愈。中位生存期约为 10 个月，两年总生存率低于 10%。

传统治疗方法的预后—— 弥漫性脑桥胶质瘤的预后较差，中位总生存期为 10 至 11 个月 。五年生存率不到 3%。

治疗的新突破——靶向治疗

我们近期发现针对脑干肿瘤靶向治疗的新靶点，并开展针对脑干肿瘤的靶向治疗临床试验，效果喜人

靶向治疗——成为治疗脑干肿瘤的希望，根据肿瘤的分子亚型及基因改变，制定个体化的靶向治疗策略，有望治愈这类疾病。

复旦大学附属儿科医院利用目前国内外最先进的无框架手术机器人系统，对脑干肿瘤进行微创活检，以在充分保证病人安全和功能的前提下，以最小的创伤取到肿瘤组织，并进一步检测，明确分子靶点，为每一位患者制定个体化的靶向治疗策略，我们研究发现脑干肿瘤普遍存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，这类病人可以入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的治疗原理是：在 γ-H2AX 阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在 DNA 双链断裂 (DSB) 和广泛的 DNA 损伤。PARP 抑制剂利用 γ-H2AX 阳性肿瘤中的这种 DNA 修复缺陷。当 PARP 被抑制时，SSB 的修复受损，导致未修复的 SSB 积累。尽管 SSB 通常通过 BER 途径修复，但它们在 PARP 抑制剂的持续存在下导致它们在 DNA 复制或转录过程中转化为更具杀伤力的 DSB。由于 γ-H2AX 阳性表达的肿瘤已经表现出大量 DSB，因此 DSB 的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡。

脑干肿瘤靶向治疗病例分享

案例一

案例二