软组织肉瘤诊治中国专家共识(2015年版)

2016-05-05 中华医学网

软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤，包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤，不包括骨、软骨和淋巴造血组织。软组织肉瘤起源于中胚层的间充质组织中的多能干细胞，各种病理类型在发生部位、转化细胞类型和组织病理学特征等方面具有鲜明异质性。

软组织肉瘤有19个组织类型和50个以上的不同亚型。各国不同类型软组织肉瘤发病率的数据不同，综合各大诊治中心的数据，其中未分化多形性肉瘤最多见(25%～35%)，其次是脂肪肉瘤(25%～30%)、平滑肌肉瘤(12%)、滑膜肉瘤(10%)和恶性周围神经鞘膜瘤(6%)。

多学科综合诊治原则及流程
目前软组织肉瘤的诊治仍强调遵循多学科综合诊治原则，需要多学科综合诊治的主要是诊断疑难复杂或在治疗上各学科存在争议的软组织肉瘤患者，组织骨与软组织肉瘤外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科和介入治疗科等相关科室的专家进行讨论。根据患者的年龄、身体基本状况、病理类型和肿瘤侵犯范围等，认真阅片分析病情，依据最有利于患者疾病治疗和改善预后的原则，制订出有计划、按步骤地逐步实施的整体治疗方案，尽量让患者在治疗计划中获得最大的收益。但是对于已经获得R0切除、病理级别较低的Ⅰ级或部分Ⅱ级软组织肉瘤，术后予以定期随访或局部辅助放射治疗即可，无需所有病例均一成不变、刻板地进行多学科讨论。软组织肉瘤的多学科综合诊治流程见图1。

外科治疗
正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法，也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤，而且要求获取安全的外科边缘。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时，通常以牺牲部分功能为代价。

通常，安全外科边界是指MRI显示软组织肉瘤边缘或反应区外1 cm处，手术是在保证安全外科边界基础上追求完整切除肿瘤。对于体积较大、较深或侵犯邻近大血管、神经、关节和骨骼等重要组织的肿瘤，预计一期手术难以达到根治切除，而对化放疗相对敏感的肿瘤，需要术前放化疗和介入治疗等手段使肿瘤体积缩小、坏死和形成明显的假包膜，从而为手术获得安全外科边界创造条件。

不规范的手术操作往往会导致：(1)非计划再次手术，即软组织肉瘤患者在第1次手术时，因各种原因导致肿瘤残留(R1～R2切除)或切缘未达到安全外科边界，需接受计划外再次手术；(2)人为破坏肿瘤包膜不能完整切除肿瘤；(3)活检穿刺道不包括在手术切除的范围内；(4)手术中反复挤压肿瘤组织等影响外科手术治疗的成功率。

规范的手术操作建议：(1)术前基于病理和MRI等资料制订手术方案，设计最佳瘤体取出路径和重建所需的技术准备；(2)将活检道与肿瘤作为一个整体同时切除；(3)直视下必须努力获得安全边界，必要时可以同期进行2个方向的显露，如躯干和骨盆的软组织肉瘤；(4)误入肿瘤时无论是否达到肿瘤实质，均应立即严密缝合并扩大切除；(5)贴肿瘤面切除时需要特别标记，并在术后获取切缘信息；(6)切除的标本必须标记极相，并要求病理医师出具边缘是否残留的评价报告；(7)肢体位置较深的高级别软组织肉瘤，尽量实施间室切除或间隙切除。软组织肉瘤手术不推荐常规清扫区域淋巴结，对于容易发生淋巴结转移的透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤、胚胎型横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等，应常规检查淋巴结。如影像学检查怀疑有淋巴结转移，应在切除原发肿瘤的同时行淋巴结清扫术，术后病理若证实区域淋巴结转移且侵及包膜外者，需要术后放疗。软组织肉瘤的综合治疗流程见图2。

放射治疗
局部广泛切除＋辅助放疗目前是可手术切除、病理高级别软组织肉瘤的标准治疗模式，放疗的疗效取决于软组织肉瘤的病理类型和肿瘤负荷量。通常，病理高级别软组织肉瘤，如尤文肉瘤和横纹肌肉瘤等对放疗的敏感性较高，肿瘤负荷量愈小放疗效果愈好。不同病理类型软组织肉瘤的放疗时机、放射野设计和射线种类与能量、照射剂量和分割方式等的选择仍有待进一步达成统一意见。

主要类型

1术后辅助放疗(1类推荐)

可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞，减少局部复发甚至远处转移的机会。主要适应证：(1)病理高级别肿瘤；(2)肿瘤最大径>5 cm；(3)手术切缘阳性或未达到安全外科边界，肿瘤侵犯周围血管、神经；(4)肿瘤位置表浅、体积小、病理低级别、手术已达到安全外科边界者，术后辅助放疗不作推荐。

2术前放疗(2A类推荐)

对于肿瘤较大、较深，与血管神经关系密切，局部切除困难或预期无法达到安全外科边界者，术前放疗联合或序贯化疗、介入治疗等可能缩小肿瘤体积，提高R0切除或保肢治疗的概率。

3姑息性放疗

主要适应证：(1)对于经术前抗肿瘤治疗仍无法手术切除或手术可能严重影响肢体功能、无法保肢或拒绝截肢的局部晚期软组织肉瘤患者；(2)针对局部晚期无法手术切除肿瘤导致的各种并发症，如疼痛、急性脊髓压迫症和肢体功能障碍等。主要目的：(1)较长时间控制局部肿瘤生长；(2)尽量延缓或减轻局部严重症状，提高生活质量；(3)联合或序贯化疗、介入等其他治疗方法，达到延长患者总生存时间的目的。

内科治疗
化学治疗

化疗仍是当今软组织肉瘤最重要的内科治疗手段，分为新辅助化疗、辅助化疗和姑息性化疗等。

1新辅助化疗
对一期切除困难或不能获得R0切除，且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤，可以使用新辅助化疗。具体适应证：①化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤；②肿瘤体积较大，与周围重要血管神经关系密切，预计无法一期R0切除或保肢治疗；③局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。术前化疗推荐方案：阿霉素(ADM)±异环磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司钠＋阿霉素＋异环磷酰胺＋达卡巴嗪)。

隔离肢体热灌注化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度，还可以利用局部热效应(38℃～39℃)进一步杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤广泛切除率、增加保肢治疗的机会，能否带来生存获益目前尚无法最终定论。隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行，因联合治疗不良反应较重，推荐功能状态(PS)评分0～1分、病理分级为2～3级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0切除或需要保肢的患者采用。

2辅助化疗

对于Ⅰ期有安全外科边界的软组织肉瘤患者，不推荐辅助化疗；对于Ⅱ～Ⅲ期患者，建议术后放疗±辅助化疗，对有以下情况的Ⅱ～Ⅲ期患者强烈推荐术后辅助化疗 (2A类推荐)：(1)化疗相对敏感；(2)高级别、深部、直径>5 cm；(3)手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12个周期，骨外骨肉瘤12～15个周期，骨外尤文肉瘤16～18个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM±IFO方案，建议化疗6个周期。

3姑息性化疗

对于不可切除的局部晚期或转移性软组织肉瘤，积极有效的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。对于多次多线化疗失败，已经证明很难从化疗中获益，且美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG-PS )评分>1分的患者，不推荐再次化疗。

化疗药物及方案
1一线化疗药物及方案

ADM和IFO是软组织肉瘤化疗的两大基石，一线化疗方案推荐ADM单药75 mg/m2，每3周为1个周期，不推荐增加ADM的剂量密度或序贯除IFO以外的其他药物。

表阿霉素(EPI)和聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)的不良反应，尤其是心脏毒性和血液学毒性均小于ADM，但治疗软组织肉瘤的疗效并不优于ADM。因此，对于患心脏基础疾病不适合使用ADM以及ADM已接近最大累积剂量的晚期软组织肉瘤患者，一线使用EPI和PLD的依据不足，有ADM化疗失败者使用PLD获益的报告。

与ADM相比，IFO无疗效和不良反应优势。对于无法耐受或拒绝蒽环类药物的患者，一线化疗可推荐IFO单药8～10 mg/m2，每3周为1个周期，不推荐大剂量IFO(12～14 g/m2)或持续静脉滴注作为辅助治疗。

与ADM单药化疗相比，ADM＋IFO方案以及其他含ADM的联合化疗方案尽管可以提高有效率和无进展生存时间，但也增加了不良反应，并未显示出总生存优势。因此，不常规推荐作为一线辅助化疗。对于希望通过化疗尽快缩小肿瘤、缓解症状或因此而获取手术切除机会的<60岁、ECOG-PS评分为0～1分的患者可作为一线推荐，但需要注意药物剂量和及时防治不良反应。

2二线化疗药物及方案

一线化疗失败的软组织肉瘤目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。对于一线化疗已使用过ADM＋IFO方案且PFS≥1年者，可以考虑再次使用原方案治疗，以下均为1类推荐：(1)一线化疗未用ADM和IFO：ADM±IFO方案。(2)一线化疗已用ADM或IFO：ADM和IFO两药可以互为二线。(3)一线化疗已用ADM和IFO：ADM或IFO单药高剂量持续静脉滴注。使用ADM±IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移者，可选用以下药物单药或联合化疗(2A类推荐)：(1)吉西他滨(GEM)：平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。(2)达卡巴嗪(DTIC)：平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。(3)曲贝替定(ET-743)：欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5 mg/m2，每3周为1个周期，用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败，或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤。(4)艾瑞布林(E7389)：艾瑞布林1.4 mg/m2，第1、8天，每3周为1个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。(5)联合化疗：GEM＋多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案，GEM＋DTIC、GEM＋长春瑞滨作为二线联合化疗方案，较单药有生存优势。

分子靶向治疗

分子靶向治疗目前尚无软组织肉瘤辅助和新辅助治疗指征，主要作为局部晚期无法手术切除或转移性软组织肉瘤的二、三线治疗。美国食品和药物管理局于2012年4月26日批准，培唑帕尼800 mg，口服，1次/d，治疗既往化疗失败、除脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤以外的晚期软组织肉瘤。该药也是目前唯一取得治疗软组织肉瘤(非脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤)适应证的分子靶向药物(2A类推荐)。

本文来源：节选自《中华肿瘤杂志》 2016年第四期

图1 软组织肉瘤的多学科综合诊治流程图

图2 软组织肉瘤的综合治疗流程图

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