以1型糖尿病起病的IgG4相关性疾病：1例报告及文献复习

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是新近认识的纤维炎症性疾病。2001年Hamano H等在研究自身免疫性胰腺炎（Autoimmune pancreatitis，AIP）时首次发现部分AIP患者可出现血浆IgG4水平升高[1]。患者胰腺的组织病理以广泛IgG4阳性浆细胞浸润，胰腺组织硬化和纤维化为特征性改变，称之为IgG4相关性胰腺炎[2]。此后研究发现类似的组织病理学表现还可以出现在多个器官和组织，包括唾液腺、泪腺、乳腺、前列腺、甲状腺、胆道、肺、淋巴结、眶周组织、腹膜后间隙、肾、主动脉、垂体、心包、皮肤等，即为系统性疾病，称之为IgG4-RD[1-3,5]。IgG4-RD早期通常无特异性表现，或仅以某一器官或组织受累为主，须对本病保持较高警惕性，否则极易漏诊，造成患者诊治延误。IgG4-RD累及内分泌系统的治疗及预后与原发内分泌系统疾病者完全不同。现报告一例以1型糖尿病为首发症状的IgG4-RD，并对内分泌症状起病的IgG4-RD做文献复习。北京大学人民医院肾内科赵新菊

55岁男性患者，发现血糖升高，胰岛素绝对缺乏，诊断为“1型糖尿病”，两次查抗GAD抗体、抗胰岛细胞抗体阴性，起病及2009年出现2次“糖尿病酮症”，长期使用胰岛素治疗，空腹血糖控制在7-8mmol/L，餐后血糖控制在14-16mmol/L；2010年出现“糖尿病周围神经病变”；2012年诊断“双眼糖尿病视网膜病变”；2012年患者逐渐出现体重减轻，伴乏力。2012年5月出现左侧腰痛，活动后加重，无放射，至我院查：转氨酶升高，尿蛋白+；24h尿蛋白：0.08g/d；血肌酐106umol/L；肝炎病毒、肿瘤指标、甲状腺功能未见明显异常。腹部B超及CT示：1.胆道梗阻，胰头占位；2、双肾实质多发斑片状低密度影，左肾及左侧输尿管积水；腹膜后多发淋巴结。考虑胰腺癌可能性大，转至肝胆外科并于2012-6-5行胰十二指肠联合切除（Whipple）术。术后病理提示为IgG4相关性胰腺炎（见图1）；淋巴结反应性增生；未见肿瘤成分。诊断为“IgG4相关性胰腺炎”。患者出院后血肌酐维持于110umol/L左右，仍有肾输尿管积水，为明确肾脏情况于2012年8月收入肾内科。发病以来患者无口眼干燥、腮腺肿大，无皮疹、肌肉关节疼痛，无发热。睡眠、饮食可，二便如常。父母均无糖尿病病史。体格检查：血压：120/80mmHg。心肺腹检查未见明显异常。双下肢不肿。辅助检查：ANA、抗ds-DNA、ENA抗体谱、ANCA、抗GBM抗体均阴性，IgG 23.2G/L↑，IgG4 251mg/dl↑，C30.654G/L↓；ACL29.6RU/ml；血IgE：596.8IU/ml↑；尿渗透压：516mOms/kgH2O；血清皮质醇节律存在；胸部CT：双肺上叶局限性肺气肿。双肺多发支气管轻度扩张。垂体及鞍区核磁提示:垂体前叶后部小片状异常信号，符合IgG4相关性垂体炎。肾穿刺活检病理：IgG4相关性肾小管间质肾病，合并早期糖尿病肾病。

IgG4-RD于2003年首先由Kamisawa提出，其患病率约为0.28-1.08人/百万人口[3]；平均发病年龄为58.8岁，90%的患者于40岁后起病，男：女比例为1:0.77[4]。慢性胰腺炎患者中大约2-11%为IgG4-RD，在胰腺切除术后证实为良性病变的患者中大约1/3为本病[5]。IgG4相关性胰腺炎误诊为胰腺癌并不少见。IgG4相关性胰腺炎影像学出现明显异常已经为病程较晚的阶段，在此之前，患者早期即可能出现胰腺内分泌腺及外分泌腺的功能受损。胰岛β细胞为胰腺的重要内分泌腺之一，其受损可以出现糖尿病，以内分泌为最早就诊科室。AIP可以合并1型或2型糖尿病，文献早有报道，本例患者T1DM起病，胰岛素绝对缺乏，两次查抗GAD抗体、抗胰岛细胞抗体为阴性结果，后发现胰腺病变，术后病理证实为IgG4相关性胰腺炎，推测患者T1DM由于IgG4相关性胰腺炎引起。

IgG4相关性胰腺炎导致糖尿病的可能机制与传统T1DM机制不同。有研究表明IgG4相关性胰腺炎胰腺组织和肝组织的门脉区可以见到Th2细胞和Treg的浸润[6]。而Treg产生IL-10、TGF-β，导致IgG4趋化B淋巴细胞并致纤维化。此种免疫机制参与的糖尿病，在早期使用激素，不但不会导致血糖进一步升高，相反可以通过抑制IgG4相关的浆细胞局部浸润改善胰岛功能，使糖尿病有所控制，文献曾报道此类经免疫抑制治疗后胰岛功能恢复的案例[7]。胰岛功能的恢复关键取决于诊断早晚以及胰岛破坏情况。由此可见，T1DM是一组异质性自身免疫性疾病，除了胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、GAD抗体识别胰岛β细胞造成本病以外，IgG4-RD浆细胞局部浸润，引起腺体破坏、纤维化也可造成T1DM。IgG4-RD导致的T1DM的治疗、预后与传统T1DM者完全不同。与传统T1DM患者相比，IgG4-RD导致的患者临床上可出现系统性受累的表现。本例患者存在多个受累的组织和器官；高球蛋白血症，IgG、IgE、IgG4升高；低补体血症；腹腔多发肿大淋巴结。以上临床线索提示患者为系统性疾病。这部分患者如不经过有效治疗，可以缓慢累及其他系统，严重威胁患者健康。

此外，IgG4-RD也可造成其他内分泌腺体受累，如IgG4相关的甲状腺炎以桥本氏甲状腺炎多见，也可合并慢性纤维性甲状腺炎。IgG4相关性垂体炎临床多表现为腺垂体炎，垂体前叶和后叶均可受累，也可以累及垂体柄。有些垂体炎表现为炎性假瘤，可以被误诊为垂体肿瘤，需加强认识。

综上，既往认为IgG4-RD累及外分泌腺者多见，其实本病累及内分泌腺、出现内分泌相关症状者并不少见，而且，更加难于识别。当患者以T1DM、甲状腺疾病等内分泌症状就诊时需要特别注意患者有无系统性受累症状，注意患者临床上是否合并高度提示IgG4-RD的线索如泪腺、腮腺、颌下腺的对称肿胀；AIP；炎性假瘤；腹膜后纤维化；可疑castleman病等。需注意实验室检查中是否存在高球蛋白血症；血浆IgG4水平升高；低补体血症；IgE或嗜酸粒细胞升高；影像学提示瘤样病变或淋巴结肿大[3]。有以上线索的患者需要进一步检查以除外IgG4-RD。

确诊IgG4-RD目前仍然依靠病理诊断。2012年专家组制定了IgG4-RD病理诊断共识[8]，主要依据特征性的组织病理表现和IgG4阳性浆细胞数目/比例增加进行联合诊断。IgG4-RD特征性的表现为：弥漫淋巴浆细胞浸润，蓆纹样纤维化和闭塞性静脉炎。专家组认为基于病理形态学进行诊断是最主要的，其次才是组织IgG4阳性浆细胞计数及IgG4+/IgG+浆细胞比值。IgG4阳性浆细胞计数在疾病不同时期、不同组织器官中阳性阈值亦不相同，大部分研究推荐比值>40%有诊断价值。

从发病机制上，基因研究表明人白细胞抗原（HLA）可能参与发病，更多证据提示自身免疫为IgG4相关疾病的致病机制，其中乳铁蛋白抗体，碳酸酐酶II抗体是IgG4相关疾病患者体内最常见的抗体。亦有证据提示Th2免疫反应可能主要参与了IgG4相关疾病的发病[9]。因此，针对发病机制检测FOXP3+调节T细胞和Th2细胞因子可能对于诊断IgG4-RD大有前景[9]。

随着对IgG4-RD认识逐步深入，临床上明确该诊断的患者数量不断增加，此类疾病并不少见。患者早期可能出现内分泌相关症状，表现较外分泌腺症状更为隐匿，需要临床医师提高警惕。对于患者临床出现一个或多个器官弥漫性或局限性肿块表现，血浆IgG尤其是IgG4水平增高（IgG4>135mg/dl）,应警惕本病的可能。及早诊断和治疗，可以有效改善患者的远期预后。