Choi标准：靶向治疗评效新选择！

【胃肠间质瘤篇】Choi标准：靶向治疗评效进行中

2016-03-08 山东省肿瘤医院放疗科韩大力

作者：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 李健 沈琳

“金标准”面临新挑战

实体瘤疗效评价标准（RECIST）一直是药物治疗实体瘤疗效评价的金标准，无论是既往的RECIST 1.0版还是目前推荐的RECIST 1.1版，均以肿瘤大小的退缩作为疗效评价的主要指标，其基本能够完全体现出细胞毒药物治疗实体瘤的抗瘤作用。

然而，随着与细胞毒药物作用机制完全不同的分子靶向药物的不断涌现，抗肿瘤治疗后的肿瘤改变形式也在悄然变化。接受分子靶向药物治疗的实体瘤不仅表现为肿瘤大小的退缩，同时会出现肿瘤内部的坏死，某些肿瘤仅仅表现为肿瘤中心坏死、囊变，而肿瘤的大小未发生改变、甚至出现肿瘤囊变伴体积增大的情况，这为采用RECIST标准评价实体瘤的疗效带来了很大的困难。目前，分子靶向药物已成为实体瘤治疗不可忽视的一个重要手段，使得传统RECIST疗效评估标准面临新的挑战。

GIST迎来评估靶向药物疗效的Choi标准

1998年，c-kit基因功能突变被发现是胃肠间质瘤（GIST）发病的驱动因素；随后，以c-kit基因为作用靶点的伊马替尼成功研发，复发/转移性GIST的治疗进入到分子靶向治疗的新时代。

作为第一个成功治疗实体瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼治疗GIST所带来的各种现象与经验均成为后续多个分子靶向药物治疗不同实体瘤的借鉴与参考。全球首例接受伊马替尼治疗的GIST患者在治疗后，肿瘤迅速得到缓解，最初的影像学表现并非是肿瘤退缩，而恰恰是肿瘤囊变坏死、中心密度降低，同时正电子发射体层摄影（PET）/CT显示治疗前高代谢的病灶在伊马替尼治疗后未显示代谢活性。

随着伊马替尼治疗研究及临床应用的不断深入，诸如此类现象越来越多地被人们所发现，肿瘤退缩伴随内部囊变、坏死，甚至单纯的肿瘤中心囊变、坏死作为伊马替尼治疗的有效表现已经成为业内共识。而从Ⅱ期的B2222研究到Ⅲ期的EORTC62005与S0033研究均采用传统的RECIST标准进行疗效评估，使得伊马替尼治疗复发/转移性GIST的客观缓解率均在50%~60%，这与患者临床获益情况明显不符，引发了业内医生的广泛关注与讨论。

图1 伊马替尼治疗后出现瘤内结节并逐渐增大（PD）

来自美国MD安德森癌症中心的影像科医生崔（Choi）教授采用新的疗效评估方法，对比传统的RECIST标准，回顾性分析了接受伊马替尼治疗的GIST患者获益情况，发现结合肿瘤大小变化与治疗后肿瘤内部坏死导致的CT值变化的新疗效评估标准更能反映患者接受伊马替尼治疗的生存获益。因此，Choi教授提出了针对GIST的新型疗效评估标准——Choi标准（表），将肿瘤内部囊变坏死所导致的CT值下降作为有效标准，原有瘤体内部出现新的高密度病灶被作为进展标准（图1）。Choi标准在业内迅速得到了广泛的认可，从而首次对传统的RECIST标准提出挑战，并由此改变分子靶向药物治疗复发/转移性GIST的疗效评估标准，Choi标准也在后期多个新的分子靶向药物治疗GIST的临床研究中被采纳使用，并被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国GIST专家共识所推荐。

图2 伊马替尼治疗后肝内出现多个新发的囊性病变（假PD）

另一方面，采用传统RECIST标准在伊马替尼治疗期间可能出现“假进展”的错误评估，特别是肝转移患者在伊马替尼治疗后，由于肿瘤快速囊变坏死，使原先密度与肝脏密度接近无法准确分辨的病灶，在治疗后反而显现更为清晰，甚至可能表现为多个“新发”的囊性病灶，从而很可能会把有效病例误判为肿瘤进展（图2），导致临床决策失误。

Choi标准的局限性

尽管Choi标准对比传统的RECIST标准显现出明显的优势，并得到业内医生们的认可，但在Choi标准出现的多年内，其并未在临床实践中广泛应用，根本原因在于Choi标准自身同样具有局限性，主要表现有三：①核心问题是Choi标准中重要的评估指标CT值仅能在影像工作站进行测量与评估，而临床医生在直接读片中无法获得CT值的数据。同时，由于工作量及其他因素，影像科医生无法对全部GIST的CT片进行CT值测量与数据报告，故临床医生往往无法获得CT值的具体数据，不能依据CT值的下降做出PR或SD的准确判断。②少数GIST在治疗期间同时可能表现为出血、钙化等影像特征，而此时单纯CT值的测量会使疗效评估出现误差甚至错误。③对于伊马替尼耐药后的治疗中，无论舒尼替尼还是瑞格非尼（regorafenib）等药物，均未能表现出与伊马替尼同样的卓越疗效，部分病例往往会出现肿瘤内部囊变坏死、CT值下降而肿瘤边缘的实性成分增加，由于GIST耐药后快速增长同样会导致肿瘤内部因血供不足而引起的中心坏死，故对于该类病例单纯采用Choi标准评价会出现疗效评估上的错误。因此，部分医生认为，在耐药后的GIST疗效评估中，Choi标准不适合使用，而是需要进行临床综合评估。

总而言之，在分子靶向药物特别是伊马替尼治疗GIST的疗效评估中，传统的RECIST标准已不合时宜，新的Choi标准显示出更准确的评估价值。尽管临床实践中如何使用Choi标准准确评估疗效尚待改善，但Choi标准的理念已广泛地应用到GIST的疗效评估当中。任何单一的疗效评估标准均有其局限性，将患者治疗后临床症状的改善情况与影像学表现合理地结合，会更有助于做出准确的疗效判断。