肺癌患者免疫耐药机制及克服策略

作者：天津医科大学总医院   于涛

随着PD-1/PD-L1在临床中的广泛应用，晚期肺癌患者的生存期得以延长，但是在治疗期间或者治疗中断后，很多患者会出现疾病的进展。针对免疫耐药的确切定义和深层机制目前没有统一的认知，免疫原发耐药以及继发耐药的提出也是仿照既往靶向治疗的模式。但是由于免疫治疗远比靶向治疗复杂，除了肿瘤本身的内在分子基因学差异以外，还和肿瘤细胞所处的免疫微环境以及机体的外周免疫相关，患者自身的一些生物学特征比如肠道菌群的多样性都可以影响免疫治疗的效果，本文就目前临床研究中证实的免疫耐药机制，临床特征以及一些克服耐药的治疗探索做简要的梳理。

免疫耐药的概念：

原发耐药：是指接受了至少两周期ICI治疗后疾病进展，PD发生在用药6周后但不到6个月。

继发耐药：是指疾病进展发生在初始临床获益后（肿评PR或者SD超过6月）

停药后耐药：和既往靶向治疗不同的是，免疫治疗中还有一部分患者的疾病进展是发生在由于各种原因停止治疗后的（如irAE，新辅助治疗或者辅助治疗结束后），这种情况的免疫耐药判读除了要看初始治疗是否获益，还要注意疾病进展的时间点，如果在停药12周内，则认为是继发免疫耐药，如果是在12周后，那么免疫再挑战的临床获益率非常大。

免疫治疗超进展：是指用药6周内发生的，肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%或者免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

免疫耐药的机制：

免疫治疗的耐药机制及其复杂，无论是原发还是继发，耐药的发生究其根本是由于各种原因导致的体免疫系统无法激活固有免疫应答：如无效的抗原呈递，T-细胞启动、激活、运输和迁移过程的异常以及肿瘤内T细胞共抑制受体和免疫抑制细胞的过表达等。

肿瘤内在因素：肿瘤细胞内固有的或者治疗过程中发生的某些可以影响新抗原识别呈递以及T细胞活化过程的基因突变，比如JAK1 和JAK2的突变，PTEN缺失，MAPK信号通路的异常活化都可以导致IFN-γ和MHC表达水平的异常，免疫治疗无应答。 

肿瘤外在因素：主要是指肿瘤细胞所处的微环境（TME）: 调节性T细胞(Tregs)，髓源性抑制细胞(MDSCs)，M2型巨噬细胞和免疫抑制性物质均可抑制抗肿瘤免疫反应，从而影响ICI抗肿瘤的效果。

克服免疫耐药的探索：

联合其他免疫抑制剂：

CTLA-4抑制剂作用于T细胞的启动阶段，Check-Mate227，Check-Mate9LA以及POSEIDON研究都证实双免疫联合化疗有生存的获益，但在PD-1/L1耐药后的患者中采用双通路抑制的模式能否有效逆转耐药尚不明确。

TIGIT抑制剂可逆转NK细胞的耗竭，CITYSCAPE研究证实在PD-L1高表达的人群中TIGIT抗体联合PD-L1抑制剂安全可控，并且疗效显著，一些临床前研究也证实了这种双免疫检查点抑制剂联合的模式可以逆转耐药。

针对其他免疫共抑制的位点还有VISTA，LAG3，TIM3和S15等，这些位点的抑制剂已经在一些小型实验中被证实有克服免疫耐药的作用。

联合免疫协同刺激分子：肿瘤坏死因子受体家族CD40、GITR、CD137、OX40等单药克服免疫耐药的研究均以失败告终，但是联合治疗的模式目前仍在探索中。

T细胞编辑和疫苗：

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 是基于T细胞的过继性细胞疗法，将TIL从患者血液中提取出来后利用体外培养方法把这些淋巴细胞富集起来，再回输给患者发挥抗肿瘤作用，目前在多种实体瘤的治疗上展现初步疗效；此外，携带肿瘤特异性新抗原的疫苗可以增强T细胞的抗肿瘤效果，一项在NSCLC患者开展的临床实验旨在评估个体化瘤苗NEO-PV-01联合K药和化疗的一线治疗效果。

靶向VEGF：

VEGF可以促进Treg细胞的增殖及浸润，同时抑制DC细胞成熟及CD8+T细胞增殖，引起T细胞耗竭，导致免疫抑制。VEGF单克隆抗体和包括VEGF在内的多靶点小分子TKI已经证实具有克服VEGF介导的MDSC浸润，逆转免疫抑制作用。无论是一线的四药联合模式还是后线的免疫联合抗血管生成治疗模式都有不同程度的生存获益。

细胞因子：目前针对 IL-1β，IL-10和TGF-β的克服免疫耐药研究都是阴性结果。

其他TME靶点：

有研究证实可以通过靶向作用于原癌基因信号通路如RAS,AXL,PI3K,STAT3以及细胞周期蛋白CDK4/6等对机体免疫进行调节，从而降低抑制性细胞因子的生成，促进PD-L1的表达。此外，由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1MT联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠中已表现出较好的肿瘤控制率。

总之，免疫治疗耐药机制复杂，肿瘤内部多种信号通路参与了免疫监视逃脱，TME复杂的动态变化性以及异质性增加了对耐药机制深入探究的难度。特异性免疫相关标志物的确立，免疫治疗过程中的动态监测能够有效的指导临床治疗。

参考文献：

Managing Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer: Treatment and Novel Strategies. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):598-610. doi: 10.1200/JCO.21.01845. Epub 2022 Jan 5.