类风湿关节炎患者妊娠时可用哪些药物？

      作者：张霞，刘湘源，摘自：《今日风湿家园》第一辑，12-14

      类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种全身性自身免疫疾病，主要见于女性，故妊娠期用药是广大临床医生和患者共同关注的焦点之一。RA患者所使用的药物包括糖皮质激素（简称激素）、非甾类抗炎药、改变病情抗风湿药和生物制剂等，以下主要讨论妊娠期用药的注意事项。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

     一、激素  孕妇与胎儿均可较好的耐受激素治疗，无明显不良反应发生，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠药物分类（见表1）中激素属于C类药（见表2），整个妊娠期均可使用，但剂量最好＜15mg/d（泼尼松）。孕妇使用激素首选泼尼松或泼尼松龙，因其可经胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶代谢转化为无活性代谢产物，减少对胎儿的影响。关节炎急性加重时可关节腔内注射激素治疗。长期使用激素的患者，围产期应给予负荷量强的松治疗。哺乳期可以使用泼尼松龙，但是建议于用药4h后再哺乳，以进一步减少婴儿药物摄取。

      二、非甾类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）  妊娠早期，NSAIDs在FDA药物分类中属于B类（见表2），可使用，但孕30周后，NSAIDs在FDA分类中属于C类，应避免持续使用，如必须使用，应选半衰期短的药物如洛索洛芬钠等，间断用最低有效剂量以减少胎儿不良反应的发生。双氯芬酸、氟灭酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、吡罗昔康和托美丁可用于哺乳期，用药前进行哺乳可减少婴儿药物摄取。

      三、改变病情抗风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)

      1．甲氨喋呤(MTX)    MTX有明确的胚胎致畸性，在FDA药品分类中属于X类（见表2），妊娠期禁用，哺乳期也不推荐使用。由于MTX的活性代谢产物在停药后数月仍停留于组织细胞内，因此男女双方妊娠前均需停用MTX至少3个月，且在怀孕前和整个妊娠中继续补充足量叶酸。

    2．来氟米特（LEF）   LEF在FDA妊娠药物分类中属于X类（见表2），妊娠期禁用。LEF活性代谢产物半衰期长，停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗：8g/d，分3次服用，连续治疗11天（可不连续），2次检测血浆药物浓度均＜0.02μg/ml即可（间隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。LEF可分泌进入乳汁，服用LEF者不建议母乳喂养。

     3．柳氮磺胺吡啶( SSZ)  FDA药物分类中，SSZ属于B类（见表2）。妊娠期使用小剂量SSZ较为安全，推荐剂量2g/d，可用于整个妊娠期，但需补充叶酸。SSZ导致男性不育是可逆的，停药2个月可恢复，建议停3个月后再授孕。SSZ可分泌到乳汁中，但不影响足月儿健康。理论上SSZ及其代谢产物可置换胆红素引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患儿如采用母乳喂养，则母亲应停用SSZ。

      4．硫唑嘌呤( AZA)  AZA在FDA药物分类属于D类（见表2）。目前尚无人体实验发现AZA有致畸性，故可用于整个妊娠期，每日剂量应不超过2mg/kg，否则增加婴幼儿出现造血抑制的风险。AZA也可用于哺乳期。

      5．环孢素A ( CsA )  CsA在FDA药物分类中属于C类（见表2）。目前认为，2.5~5.0mg/kg/d环孢素可用于整个妊娠期。CsA可分泌到乳汁中,为避免婴儿出现免疫抑制, 哺乳期应禁用。

     6．抗疟药  在FDA分级中属于C类（见表2）。但目前尚无更进一步研究证实有明确致畸性，故妊娠期可耐受抗疟药，建议选择羟氯喹，因用药经验比氯喹多。氯喹和羟氯喹虽可分泌到乳汁中。但哺乳期使用羟氯喹并未发现影响婴儿的视觉和听觉。氯喹缺乏相关资料。美国儿科学会认为这两种药物均可用于哺乳期。

      三、双膦酸盐  双膦酸盐常用于防治RA患者应用激素后引起的骨质疏松， FDA药物分类中属于C类（见表2）。妊娠期母体注射双膦酸盐可引起新生儿低钙血症，但口服无此不良作用。故对于要怀孕的患者口服较为安全。由于缺乏针对胚胎期接触双膦酸盐的儿童长期随访资料，建议发现妊娠后即停用双膦酸盐。

      四、生物制剂

     1.阿巴西普（Abatacept）  阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T细胞活化。阿巴西普可通过胎盘，目前尚无动物实验证实有致胎儿畸形作用，FDA分类属于C类（见表2）。但因用药经验不足，不推荐用于妊娠和哺乳期。建议怀孕前停止给药至少10周。

     2.利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，可通过胎盘，使母体与胎儿血中药物浓度相同。FDA药物分类中属于C类（见表2）。妊娠前或妊娠早期给药后是否有不良作用目前尚无定论，而妊娠中晚期给药后可能引起新生儿淋巴细胞减低、B细胞数量检测不到，故妊娠哺乳期均不推荐使用，建议男女双方均在孕前停用利妥昔单抗1年。

    3.肿瘤坏死因子拮抗剂（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI）  包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等。目前尚无动物实验或人体前瞻性对照试验证实妊娠期使用TNFI可引起不良后果，FDA药物分类中属于B类（见表2）。但由于妊娠期使用TNFI的经验不足，且对儿童的长期影响也不明确，因此，发现怀孕后应尽快停用TNFI。哺乳期也不推荐使用。

     4.阿那白滞素（Anakinra）  阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂，100mg/d皮下注射用于治疗中重度RA。在FDA药物分类中属于B类（见表2）。乳汁中是否分泌阿那白滞素尚不明确。由于妊娠哺乳期用药经验不足，发现怀孕后应停药，哺乳期也避免使用。

      5.Tocilizumab  Tocilizumab 是IL-6受体的单克隆抗体。FDA药物分类属于C类（见表2），目前用药经验不足，不推荐妊娠哺乳期使用，且男女双方均应停药3~6个月后再尝试怀孕。

                           表1.   FDA妊娠期药物分类标准

FDA分类                         妊娠用药风险

A           有充分、严格的人体对照研究，早期妊娠妇女用药后未发现对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎

                儿的伤害极小

B         在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无充分、严格的孕妇对照研究；或动物生殖试验显示有副反应，但在充分、严格

            的孕妇对照研究中，并未显示妊娠早、中、晚期使用后对胎儿有危险。

C         在动物生殖试验中证实对胎儿有副反应，但没有充分、严格的人体对照研究证据，在用药对妊娠妇女利大于弊的情况下可使用

D         有确凿的证据证实用药对人类胎儿有危险，但在用药对妊娠妇女利大于弊的情况下可使用

X           动物或人的研究中已证实可致胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，孕妇使用后危险明显高于可能带来的益处

 

                                                                        表2. 抗风湿药的FDA分类和用药建议

药物                   FDA分类                                     临床用药建议

NSAIDs            B（妊娠早期）          妊娠晚期避免用药，否则增加动脉导管早闭和肾功能受损的风险。

                        C（孕30周后）      孕24周前使用时应选择半衰期短的药物小剂量间断给药。NSAIDs给药前哺乳。                                                            

激素                      C                    妊娠早期使用有增加新生儿唇裂、肾上腺功能不全的风险。妊娠期应给与最低有效剂量。在给药前

                                                      或用药4小时候哺乳。

DMARDs       

SSZ                       B                 可用于妊娠哺乳期，用药时应补充叶酸。但早产、高胆红素血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的患儿应

                                                  避免暴露于母乳SSZ

AZA                    D                 可用于妊娠哺乳期

CsA                     C                 可用于妊娠期，哺乳期禁用

 MTX                 X                 妊娠哺乳期禁用，怀孕前停药3-6个月，妊娠前后均需补充叶酸

LEF                   X                 妊娠哺乳期禁用，怀孕前停药2年，或用消胆胺洗脱治疗，2次检测（间隔至少2周）血浆药物浓度均＜0.02μg/ml 

抗疟药               C               可用于妊娠哺乳期，氯喹引起视网膜毒性和耳毒性的风险高于HCQ。

双磷酸盐            C                 妊娠前口服给药相对安全，发现怀孕后即停药

生物制剂

TNFI                  B                妊娠早期抗TNF抗体不通过胎盘，但妊娠哺乳期人体用药经验足，发现怀孕后即停药

阿那白滞素         B                人体用药经验不足，发现怀孕后即停药

阿巴西普             C                人体用药经验不足，怀孕前停药10周

利妥昔单抗          C                可引起新生儿可逆性B细胞损耗和淋巴细胞减少症，半衰期长，孕前需停药1年

Tocilizumab          C              人体用药经验不足，怀孕前停药3-6个月