婴幼儿牛奶蛋白过敏及其防治

一、什么是牛奶蛋白过敏

   牛奶蛋白过敏(cow's milk protein allergy, CMPA)是婴幼儿最常见的食物过敏，一般是在摄入牛奶后，机体对一些蛋白成分产生异常免疫反应，导致机体生理功能紊乱，进而引发一系列临床症状。表现为IgE（一种免疫球蛋白，在反应中起媒介的作用）介导的速发反应、非IgE介导的迟发反应和两者都涉及的混合反应。CMPA不包括牛奶导致的其他非免疫机制不良反应，例如乳糖不耐受症。

二、牛奶蛋白过敏的发病情况是怎样的

       婴幼儿牛奶蛋白过敏最为常见，2岁以下儿童的CMPA患病率为2%-3%。CMPA在婴儿中则更为常见。儿童期CMPA在男孩中更为多见。

三、牛奶蛋白过敏的发病机制

       牛奶含有酪蛋白和乳清蛋白（α-乳清蛋白、β-乳球蛋白、牛乳铁蛋白、牛血清白蛋白，以及牛免疫球蛋白），它们分别约占牛奶总蛋白的80%和20%。

速发性牛奶过敏反应是由IgE与牛奶的多种变应原发生反应所致。非IgE介导的，以及混合介导CMPA的发病机制目前尚不明确。

       牛奶中所有蛋白都是潜在的变应原，其中酪蛋白、β-乳球蛋白和α-乳清蛋白为牛奶中的主要变应原，三者同时致敏的情况很常见。大多数患儿存在若干种蛋白的多重过敏。多达半数的CMPA患儿也会对牛奶中某些浓度非常低的蛋白质过敏，如牛乳铁蛋白、牛血清白蛋白和牛免疫球蛋白。有些仅对这些次要变应原过敏。

       烹调加热可以降低乳清蛋白的变应原性，尤其是β-乳球蛋白，致敏性降低。因此，有些患儿可较好地耐受深度加热过的牛奶。同样，酸奶制作过程中，乳酸菌群发酵和酸化牛奶，减少了奶中完整乳清蛋白的含量，故单纯对乳清蛋白过敏的CMPA患儿可耐受由酸奶制成的乳制品。

四、临床特征及防治要点

       CMPA的临床表现多出现于出生后头几个月内，通常在为婴儿添加牛奶配方奶后几日或几周内发生。由于母亲餐中牛奶蛋白成分亦可出现母乳中，纯母乳喂养的婴儿也可能出现CMPA症状。CMPA患者表现为由IgE和非IgE介导的多种临床表现的综合征。非IgE介导的CMPA似乎是一种暂时性的儿童期疾病，几乎均会随年龄的增长而消失。相比之下，IgE介导的CMPA可能会持续到青春期或更长时间。在IgE介导的CMPA患儿中，牛奶抗体IgE水平越高，过敏症状愈倾向于持久。在变应性鼻炎或哮喘患儿更可能有持续性IgE介导的牛奶蛋白过敏。

1、IgE介导的过敏反应 — IgE介导的食物诱发过敏反应通常为速发，常在摄入食物后的几分钟至2小时内迅速发生。可表现为皮肤、口咽、上下呼吸道、胃肠道、心血管系统的体征和症状。有的反应很轻微，仅出现吃奶后口周发红，或红疹。重者可出现危及生命的全身性过敏反应。如荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿等。胃肠道症状往往更为显著，包括恶心、腹痛、腹部绞痛、呕吐和/或腹泻。上消化道症状(如恶心、呕吐、腹痛)一般在摄入致敏食物后数分钟至2小时发作，而下消化道症状(如腹泻)可在摄入致敏食物后2-6小时才发作。

【防治要点】 严重速发型过敏反应紧急处理措施包括移除可能的过敏触发因素，如立即停止喂奶；评估患儿循环、气道、呼吸、甚至皮肤的等状况、立刻寻求急救，不可延误治。肾上腺素是治疗严重过敏反应的重要药物，可以缓解呼吸困难增加心排量、收缩血管，减少水肿。肌内注射肾上腺素为抢救过敏性休克首选。其他措施包括吸氧、保持气道通畅、监测心肺功能等。有气道和呼吸障碍者，应采取端坐位；血压低、头晕者应平躺。其他药物，如氯苯那敏、沙丁胺醇可在初步抢救后使用。

2、IgE和非IgE混合介导的过敏反应 — 这种混合反应可能具有体液和/或细胞免疫介导机制，且可能表现为急性、慢性，或急慢性混合症状。

●特应性皮炎(湿疹) — 主要是婴儿和儿童。牛奶过敏是引起中、重度特应性皮炎婴幼儿中第二位常见过敏原因，仅次于蛋类过敏。10%-20%的湿疹患儿存在食物诱发的荨麻疹/全身性过敏反应。在有湿疹的婴儿中，IgE介导的食物过敏率为33%-63%，特别是发病早(<3月龄)、病情较重的湿疹与高水平蛋、奶、花生特异性IgE有关。对这些食物合并过敏的湿疹患儿，其湿疹病情可能持续到5岁以后。

【防治要点】 特应性皮炎(湿疹)的治疗原则是抗炎、润肤和止痒。短期间断外用激素类药膏抗炎止痒。儿研所的“肤乐霜”为中药提取物，配合糠酸莫米松乳膏效果较好。掌握好激素治疗湿疹的的一个原则就是“见好就收”。湿疹患儿往往皮肤干燥、粗糙，润肤霜可以不限制次数，随干随抹。口服抗组织胺类药物，如西替利嗪，具有止痒作用。

●过敏性嗜酸细胞性消化道疾病 — 包括过敏性嗜酸细胞性食管炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎。牛奶也是过敏性嗜酸细胞性食管炎的主要变应原之一，该病以食管的嗜酸性粒细胞炎症为特征，常有胃食管返流症状。婴儿通常有喂养困难、反复吞咽动作，吐奶、呛咳、哭闹、生长发育迟缓等；儿童及青少年会有胃部烧灼感、腹痛、呕吐、体重不增、进食梗阻、吞咽困难、食物嵌顿等主诉。常规返流治疗对其无效。常见的并发症有食管狭窄、感染和穿孔等。过敏性嗜酸性粒细胞性胃肠炎相对少见，一般以腹痛为首发症状，常伴有恶心、呕吐、腹胀，也可出现腹泻，严重时呈粘液脓血便，体重减轻的症状。

【防治要点】包括饮食治疗，回避牛奶等可疑过敏食物；激素治疗口服或吸入糖皮质激素；其他药物包括肥大细胞膜保护药如酮替芬、色甘酸二钠；抗白三烯类如孟鲁司特钠；质子泵抑制剂如奥美拉唑抑酸治疗；手术治疗等。

3、非IgE介导的反应 — 非IgE介导的反应通常会延迟发作，一般发生于摄入食物超过2小时后。传统的抗组胺药物对非IgE介导的的慢性腹泻无明确治疗效果。

●食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征(FPIES) — 主要发生在婴儿。最常见的过敏原是牛奶。典型表现为摄入致病性变应原后2-4小时内出现严重的呕吐和腹泻，造成重度脱水、嗜睡，有时甚至还会造成休克。其一般状况通常比其他非IgE介导性过敏性胃肠病患者更严重。大便常为水样便，偶尔伴有黏液，但也可能出现肉眼可见的血性腹泻(黑便)。慢性FPIES中呕吐呈间歇性发作，但可以发展得很严重，导致脱水。患者可能还存在吸收不良，体重增长不良、生长迟滞较为常见。实验室检查异常包括低白蛋白血症、贫血和白细胞增多。FPIES的症状会在剔除致敏食物后消退，但可能需要数周至1个月才能见到改善。

【防治要点】回避饮食，对症处理，补充水电解质。牛奶蛋白过敏的患儿可给与深度水解配方喂养。如效果不佳，可改用氨基酸配方治疗。

●食物蛋白诱发的结肠直肠炎（FPP）— 牛奶几乎与所有的食物蛋白诱发的结肠直肠炎有关。食物蛋白诱发的直肠炎/直肠结肠炎通常见于其他状况良好、母乳或标准配方奶喂养的≤6月龄婴儿，表现为带血丝的黏液性稀便，偶尔有腹泻。主要的致病食物是牛奶和大豆。

【防治要点】如果维持母乳喂养，母亲应忌口牛奶、乳制品及其他引起腹泻的可疑食物。如果病情3日内无改善，需要采用深度水解配方喂养奶粉。如效果不佳，可改用氨基酸配方治疗。患儿预后良好，1岁左右大多数可以耐受所有回避的食物。

●食物蛋白诱发的肠病(FPE) — 多见于≤9月龄婴儿，表现为添加诱发性食物后数周内发生迁延性腹泻。患儿大多存在生长迟滞，部分存在吸收不良。由于现在大多会在发生症状后换用低敏配方奶喂养，该表现已大幅减少。

【防治要点】回避牛奶、乳制品及其他引起腹泻的可疑食物，对症处理。如果病情无改善，需要采用深度水解配方喂养奶粉。如效果不佳，可改用氨基酸配方治疗。患儿预后良好，3岁左右症状逐渐消失。

●乳糜泻（麸质蛋白过敏）–又称谷蛋白敏感性肠病，是一种免疫介导的炎症性疾病。该病在婴幼儿中通常表现为慢性腹泻、厌食、腹部膨隆、腹痛、生长迟滞或体重减轻、骨质丢失、牙釉质发育不良。有时还有呕吐表现。在年龄较大儿童和成人中胃肠道表现类似，但通常较轻，包括脂肪泻、体重减轻，以及吸收不良导致的营养素、维生素缺乏的体征。诊断主要根据小肠活检结果，以及血清抗麦角抗体（AGA）、抗内膜抗体（EMA）、组织转谷氨酰转肽酶抗体（tTG-IgA）筛查诊断。

【防治要点】回避麦胶类食物的摄入，给与支持疗法。

●食物诱发的肺含铁血黄素沉着症(Heiner综合征) — Heiner综合征是一种由食物超敏反应引起的肺部疾病，主要的致敏食物是牛奶。这种疾病主要累及婴儿。其症状包括咳嗽、反复发热、哮鸣、鼻充血、复发性中耳炎、咯血、生长迟滞、呼吸困难、腹绞痛、厌食、呕吐、腹泻和便血。患者可能牛奶蛋白抗体IgG升高，还可能存在牛奶特异性IgE。

【防治要点】对于伴随有乳糜泻的患者，推荐采用无麸质饮食。对于大多数其他患者，全身性糖皮质激素治疗是主要的治疗方法，部分患者需要免疫抑制药物。儿童及青少年患者更常出现病程进展较快，预后也更差。

●婴儿腹绞痛–部分牛奶蛋白过敏婴儿会发生腹绞痛。有研究显示，在部分患儿中，改用大豆配方奶或水解牛奶配方奶或是从膳食中剔除牛奶后，腹绞痛的症状得到改善，而再激发会加重症状。

●便秘–牛奶蛋白过敏或耐受不良可能是婴儿和儿童便秘的原因之一，特别是对于难治性慢性便秘患儿，因此，对于常规治疗效果不理想的患儿应注意牛奶蛋白过敏的因素。

五、牛奶蛋白过敏的患儿如何喂养

       对婴幼儿幼儿而言，奶和乳制品不仅是钙和维生素D的主要来源，也是脂肪和蛋白质的主要来源。还可提供维生素B12、B2、B5、维生素A和磷等营养素。因此剔除牛奶对儿童营养的影响较大。

       母乳喂养的婴儿 — 如果在母亲膳食没有限制的情况下，婴儿没有出现过敏症状且生长良好，那么哺乳母亲就不必从膳食中剔除牛奶蛋白。如果CMPA婴儿有过敏症状及生长问题，哺乳母亲应该尝试完全回避牛奶蛋白。完全剔除牛奶会影响母亲的营养摄入，母乳成份分析有助于母亲营养摄入的评估。也可反映母体内维生素A、B族、D、烟酸、硒、碘及胆碱的浓度水平。母乳中钙含量不受母亲钙摄入量的影响。若母亲膳食中缺乏这些维生素和矿物质，可补充复合维生素矿物质补充剂来增加母乳中这些营养素的含量。

       配方奶喂养的婴儿 — 配方奶喂养的婴儿若发生CMPA，则需要避免含有完整牛奶蛋白的配方奶。深度水解牛奶蛋白配方奶和氨基酸配方奶均属于低敏配方奶。绝大多数CMPA婴儿深度水解配方喂养就足以消除症状，但部分患儿可能需要使用氨基酸配方奶。

      国际过敏专家共识小组的一项总结报告建议：

●对于大多数CMPA患者，推荐使用深度水解配方奶，而非氨基酸配方或大豆配方奶，因为90%以上的CMPA婴儿能够耐受深度水解配方奶。

●在下列情况下，推荐使用氨基酸配方奶：

?婴儿存在IgE介导的CMPA、发生全身性过敏反应的风险高，且尚未使用深度水解配方奶。

?所有过敏性嗜酸细胞性食管炎患者。

?婴儿使用深度水解配方奶时仍然存在过敏症状。

?生长不良的婴儿使用深度水解配方奶后并未改善。

六、自然病程

       大多数CMPA患儿最终都可耐受牛奶。非IgE介导的CMPA往往比IgE介导的CMPA更快缓解。有研究表明，大多数IgE介导的CMPA患儿到3岁时已能耐受牛奶。然而，6岁时仍有10%左右的患儿存在CMPA。

        预测牛奶耐受的指标包括：牛奶特异性IgE初始水平较低、随年龄增长下降速度较快，以及未合并变态反应性鼻炎或哮喘等。

参考文献：

1.Kirsi MJ: Milk allergy: Clinical features and diagnosis.UpToDate,Jul 2021

2. Mousan G, Kamat D.: Cow's Milk Protein Allergy. Clin Pediatr (Phila). 2016 Oct;55(11):1054-63.

3. Corinne K, Robert AW： Food allergy in children: Prevalence, natural history, and monitoring for resolution。UpToDate,Jul 2021

4.李在玲：儿童过敏性疾病防治手册.人民军医出版社，2014.10

             （首都儿科研究所 张宝元）

                           2021.8