中医治疗反复不明原因IVF失败后成功妊娠结局的作用分析

南京中医药大学学报，2009，25（1）：56-58.

(江苏省中医药局康缘中医药科技创新基金资助HZ0807KY / 江苏省教育厅2006年度“青蓝工程”基金资助)

1，2金保方，2杨晓玉，1，3张新东，2刘嘉茵，4黄宇烽

（1南京中医药大学男科学研究所，江苏 南京210029；2江苏省人民医院临床生殖医学中心，江苏 南京 210029，3南京大学医学院，江苏 南京 210093；4南京军区南京总医院男科，江苏 南京210002）

摘要:目的：分析反复不明原因IVF-ET失败后中医治疗致孕以及中药保胎的可能机制，探索中医药治疗的可行性和有效性。方法：根据补肾调周理论，以中医辩证与辩病相结合为法，对480例反复不明原因IVF-ET失败的患者进行980周期治疗，并对怀孕患者行中药保胎治疗。结果：52例患者自然怀孕，其中42例坚持中药保胎后，40例正常妊娠或成功分娩，1例流产，1例宫外孕。另10例未继续服用中药保胎，1例正常分娩，9例胚停或流产。结论：对反复不明原因IVF-ET失败患者选择中药治疗是一种有益的尝试，部分患者可能自然怀孕；对致孕患者选择中药保胎治疗很有必要。

关键词：中医治疗；补肾调周；IVF-ET；正常妊娠；中药保胎

Analysis on How TCM Cure Infertility after Recurrent Failure of IVF-ET with Unknown Cause

Jin Bao-fang1, 2, Yang Xiao-yu2, Zhang Xin-dong1,3, Liu Jia-yin2, Huan yu-feng4

1. Research Institute of Andrology, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu 210046, China, 2. Reproductive Medicine Center, Jiangsu Province Hospital, Nanjing, Jiangsu 210029, China, 3.Medical College of Nanjing University, Nanjing, Jiangsu 210093, China, 4.Departmeng of Andrology, Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Nanjing, Jiangsu 210002, China

Correspondence to: Jin Bao-fang, E-mail: hexiking@126.com

Abstract

Objectives: To analyze possible mechanism of traditional Chinese medicines (TCM) curing infertility after recurrent failure of IVF-ET with unknown cause and mechanism of abortion prevention by TCM, and to explore the feasibility and effectiveness of TCM treatment. 

Methods: Based on the theory of tonifying the kidney and regulating menstrual circle, combination of syndrome and disease differentiation in TCM, 480 patients after recurrent failure of IVF-ET with unknown cause was treated and the resluts were statisted after a total of 980 treatment cycles. In addition, pregnant women were treated with TCM to prevent abortion. 

Results: Out of 480 patients 52 achieved natural pregnancy. All the 52 patients with natural pregnancy were advised to taking abortion-prevented formulas (APF). Among the 42 patients persisting in taking APF, 40 patients experienced normal pregnancy or successful delivery, only 1 patient was aborted and 1 was ectopic pregnancy . In sharp contrast, among the 10 patients who had not persisted with APF for this or that reasons, only 1 patient got normal delivery, and the other 9 patients were suffered from embryo developing stop or abortion.

Conclusion: It is a beneficial trial to treat recurrent failure of IVF-ET with unknown cause by TCM which can induce natural pregnancy. Moreover, it is necessary to use TCM for abortion prevention after pregnancy.

Key words: TCM treatment; Tonifying the kidney and Regulating menstrual circle; IVF-ET; pregnancy; abortion prevention by TCM

       自1978年世界上第一例试管婴儿问世以来，体外受精-胚胎移植技术（In vitro fertilization-Embryo transfer,IVF-ET）在不孕症领域得到了广泛的应用。但目前临床妊娠成功率仍然维持在30～40%左右[1]，其原因很难分析，且部分患者反复的IVF治疗失败，出现月经不调、闭经、卵巢过度刺激综合征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[2，3]，对这些IVF-ET失败患者进行相应处理非常重要[4]。我们在2005年9月至2008年10月期间，在门诊对2-6个周期反复IVF-ET失败的患者行中医调理治疗，取得较好的临床疗效，为提高下一次IVF-ET或冻胚移植（Frozen embryo transfer，FET）的成功率作了有益的尝试。在收治的480例患者中， 52例在中药调理过程中自然怀孕，41人正常妊娠或成功分娩，10例胚停或流产，1例宫外孕。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料  在治疗的980个周期中获得妊娠的52例患者均来自江苏省人民医院生殖中心，年龄最小33岁，最大42岁，平均36.8岁。22例为原发性不孕，不孕年限平均11年，30例为继发性不孕，不孕年限平均8年。在进行了子宫输卵管碘油造影、性激素检查、B超监测子宫、卵泡发育、内膜发育及排卵、男方精液常规等检查后，6例为高龄，行4次夫精宫腔内人工授精周期（Artificial insemination with husband sperm, AIH；intra-uterine insemination,IUI）未孕后，拟“高龄、卵巢功能减退”转IVF。22例未发现明显异常，在进行了3次AIH+IUI未孕后，拟“不明原因不孕”转IVF。24例诊断为慢性盆腔炎，其中13例为右侧输卵管梗阻，左侧通畅；11例为左侧输卵管梗阻，右侧通畅，每名患者均在输卵管通畅侧卵巢排卵时（阴道B超监测）进行了3个以上的AIH+IUI，未获妊娠后拟“输卵管因素”转IVF。每名患者进行了2-6个IVF周期，平均3个周期IVF，均未获成功妊娠。

1.2 中医治疗  以中医补肾调周理论为指导，进行分期论治[5]。

1.2.1 经期  治以疏肝理气和营调经为主，越鞠丸合五味调经散加减。药用制苍术、制香附、丹皮、山楂、丹参、赤芍、五灵脂、益母草、茯苓、川断等。

1.2.2 卵泡期  治以养血滋肾疏肝和络为主，方宜归芍地黄汤加减。药如炒当归、赤白芍、制香附、淮山药、山萸肉、牡蛎、茯苓、泽泻、川断肉、桑寄生、山楂等。

1.2.3 排卵期  治以滋肾助阳活血和络为主，方用补肾促排卵汤加减。药如当归、赤白芍、山药、萸肉、丹皮、茯苓、川断肉、鹿角片、五灵脂、红花、川芎等。

1.2.4 黄体期  治以养血补阳疏肝和络为主,方用毓麟珠合逍遥散加减。药如当归、白芍、山药、丹皮、茯苓、川断、鹿角片、紫石英、金铃子、元胡索、山楂等。

1.2.5 加减  子宫内膜较薄，在卵泡期、排卵期加紫河车。卵泡发育差或缓慢，在卵泡期、排卵期加紫河车、生黄芪、当归。排卵功能差，在排卵期酌情加地鳖虫、全蝎、地龙等。黄体功能差，在黄体期酌情加肉桂、附片、仙茅、巴戟天等。月经量少色暗者，在经期及卵泡期加鸡血藤、生黄芪、制首乌、制黄精等。兼有盆腔炎或输卵管积水者，卵泡期、排卵期加车前子、生苡米、陈葫芦、台乌药等；黄体期、经期加桂枝、炒白术、炒苡米。便秘者，卵泡期、排卵期加柏子仁、枳壳；黄体期、经期加肉苁蓉、枳实。便溏者，加补骨脂、佛手片。时常感冒着，加玉屏风散。腰酸者，加川断、桑寄生、杜仲。夜寐不安者，加茯神、炙远志。

1.2.6 确诊怀孕后保胎治疗方药  川断、桑寄生、杜仲、炒白术、黄芩、党参、黄芪、菟丝子、锁阳、制首乌等。便秘者，加肉苁蓉、决明子；阴道出血者加炒黄芩、苎麻根、地榆炭；恶心呕吐者，加砂仁、木香。

1.2.7 服药方法及分期  根据患者不同的月经周期时间，确定各期不同的服药时间。月经期多为4天（经期不足4天，仍服4天经期药），卵泡期多为7天，排卵期为（7±2）天，黄体期为（14±2）天。药物均为水煎服，2次/日，早晚饭后1－2小时服。本组患者，服药时间最短2.5月，最长6月。怀孕后要求中药保胎治疗至孕3个月，但只有42例按要求服药，9例拒服保胎药，1例仅服保胎药14天即擅自停药。

1.2.8 检测方法  患者在孕前服药期间正常性生活，如月经延期或基础体温（Basal body temperature, BBT）提示高相超过16天，即抽血查血ß-HCG，其值大于5 IU/L，则提示怀孕。

2 结果

       52例患者服药时间最短2.5月，最长6月确诊怀孕。其中42例坚持中药保胎至孕3月，40例正常妊娠或成功分娩，1例流产，1例宫外孕。10例未继续使用中药保胎，1例正常分娩，9例胚停或流产。

3 讨论

       IVF-ET的成败取决于配子和胚胎的质量，以及子宫内膜的容受性两个方面。对于不明原因的不孕症和反复不明原因IVF失败的病例，临床上多从这两个方面进行分析。大量资料证明，许多不明原因的反复IVF失败，很可能与年龄和卵子质量因素有关[6，7]。目前IVF周期中，卵子和胚胎的形态学分析很难鉴别其功能和质量的下降，因而成为辅助生殖技术中一组很困难的病例。临床上也缺少有效的治疗手段。同时，IVF-ET失败后病人继发的月经失调、闭经、体重增加、体质虚弱等现象也很普遍，临床上往往采取等待、观察或人工周期等被动的对症处理。而IVF手术后并发的腹痛、腰酸、体重增加的心理负担等情况，则往往被临床医师所忽视。

       从中医辨证分析看，选择IVF-ET者病程多较长，且大多为经过多方治疗不效者。多次IVF-ET失败极大地影响患者的身心健康，所以临床上肾虚、肝郁病人较多。肾为生殖之本，也为月经之源，肾气损伤，肾阴亏虚均可引起月经失调。其对肝的影响，主要因为不孕及IVF-ET失败，给患者较大的精神压力，以致气血失和，肝主疏泄失常，或肝郁化火以致月经失调。另外肝肾同源，二者可以相互影响，从而使肝肾失调，冲任损伤，月经失调，并出现腹痛、腰酸等临床症状[2]。研究发现，各种促排卵药对卵子发育、性激素分泌均有不同程度的不良影响，可直接或间接影响内分泌环境，从而影响卵泡的发育与卵子的质量，并干扰子宫内膜的正常发育和与胚胎发育的同步性，从而降低子宫内膜的可容受性[8]。

       补肾调周法[5,9]是夏桂成教授所倡导的古今学术思想相结合的一种系统的治疗体系。其最基本的内容是：从中医整体观念出发,掌握月经周期中阴阳转化4个时期的规律，顺应女性生理特点而制定分期分时调经法。这与现代医学的生殖内分泌理论（下丘脑-垂体-卵巢性腺轴）不谋而合。具体来说，于经期活血化瘀促进重阳转阴，卵泡期滋阴养血稍佐助阳以加强阳消阴长的过程，排卵期补肾调气血以促重阴转阳排出卵子，黄体期养血助阳稍佐调肝以加强阴消阳长的过程。调周法方药着重补肾阴肾阳而又兼顾肝脾气血，活血化瘀，疏肝通络，有助于盆腔血液的流动、经络的疏通，有助于新陈代谢的旺盛及免疫机能的增强。这样，人体内环境气血充足，阴阳平衡，从而使人体的内分泌也趋向平衡，有利于人体健康与胚胎的正常发育[10]。

       本报告52例成功自然怀孕的患者，42例坚持中药保胎，最终40例正常妊娠或成功分娩。而另10例未能坚持服用中药者，仅1例正常分娩，9例以失败告终。说明继续中药保胎对维持正常妊娠非常重要。笔者推测，多次IVF-ET失败者，其病理因素决不单单局限于某一个方面，而是多方面的，且在较长的病程中，某些因素可能反复变化、时有时无或交叉出现。中药调理致孕，有可能是因为解决了某个或多个未知的怀孕相关因素，解决了受精和初步着床问题，一旦停药，这些有利因素有可能随之消失，所以妊娠后继续中药保胎治疗尤为重要。

       胚胎能否正常发育，有赖于子宫内膜的状况以及子宫内膜的营养状况。传统的中医保胎药重在补益脾肾，固摄冲任。许多药物经现代药理学证实，能抑制子宫平滑肌收缩，有对抗催产素及垂体后叶素收缩子宫的作用，并使雌二醇、孕酮及黄体生成素呈增加趋势[11]。有实验表明，由川断、桑寄生、杜仲、党参、黄芪、菟丝子等组成的中药复方具有内分泌调节作用。一方面促使孕激素分泌，另一方面又使子宫蜕膜的孕激素受体含量增加，从而促进黄体功能，发挥保胎效应[12]。另一实验发现细菌脂多糖（LPS）可诱导小鼠流产，使子宫内肿瘤坏死因子（TNF-α）显著升高。而预先口服保胎中药黄芩、白术，则显著抑制LPS的作用，使母鼠胚胎吸收率降低，子宫内TNF-α含量也显著降低。表明黄芩、白术有抑制母体子宫与胎儿界面THl细胞因子TNF-α分泌的作用[13]。

       总之，对反复IVF-ET失败患者行中药调理，是一种较好的选择。对于丈夫精液检查正常、至少有一侧输卵管通畅的女性患者，在下一次IVF-ET或FET前进行中药干预治疗，有自然怀孕的可能。同时，对这些通过中药干预而怀孕的患者选择中药保胎治疗是必要的。当然由于影响IVF的因素有很多而中药复方的作用环节广泛而模糊，因此，中医药对反复不明原因IVF-ET失败患者成功妊娠的作用及其机制的阐明，还需进一步多中心、大样本、对照性的研究。

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