难上加难的卵巢透明细胞癌，药物治疗有新进展么？

卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤，其中卵巢透明细胞癌是第二大常见组织学亚型，尤见于亚洲女性[1]。治疗方面，卵巢透明细胞癌对一线经典铂类化疗药物耐药[2]。更为棘手的是，复发患者尤其化疗耐药，即使铂类敏感复发者化疗有效率也小于10%[3]。在实际临床工作和专家指南中，卵巢透明细胞癌的治疗仍参照卵巢上皮性癌的标准方案。因此，有必要行前瞻性研究进一步探索卵巢透明细胞癌的治疗。本文拟总结现已注册或发表的、针对卵巢透明细胞癌的临床试验，旨在更新现有的治疗进展和理念，并为日后临床试验的设计提供新思路。

1 卵巢透明细胞癌药物治疗临床试验概况

迄今为止，共有16项专门聚焦卵巢透明细胞癌药物治疗的临床试验。按治疗适应证分为一线辅助化疗（4项）、复发治疗（10项）、晚期或转移性治疗（2项）；按时间分类，早期研究主要探索化疗方案，而近十年开展的项目主要聚焦于生物靶向治疗。本文主要根据各试验主要入组条件来详细展开综述，包括一线辅助治疗，以及复发、晚期或转移性治疗。

2 初治卵巢透明细胞癌术后辅助化疗方案相关临床试验  

第1项临床研究于2002年在日本开展，共纳入11例晚期卵巢透明细胞癌及4例粘液性癌，使用多西他赛＋伊立替康为一线化疗方案，中位无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall Survival，OS）分别为6个月、12个月[4]。另2项研究由日本妇科肿瘤学组（Japanese Gynecologic Oncology Group，JGOG）牵头开展，头对头比较伊立替康+顺铂(CPT-P)和经典紫杉醇+卡铂(TC)方案在卵巢透明细胞癌术后辅助化疗中的有效性及耐受性[5,6]。Ⅱ期研究（JGOG3014），共入组99例患者，结果提示两组患者PFS无统计学差异；因CPT-P组患者残留肿瘤2 cm者更多，将该部分人群剔除后行亚组分析，CPT-P组PFS略长，但差异无统计学意义[5]。基于该项研究，JGOG联合国际妇癌组织（Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG）开展了卵巢透明细胞癌中的唯一一项Ⅲ期临床试验（JGOG3017/CGIG）[6]。历时近五年，日本、韩国、英国和意大利4个国家参与，共129个研究中心，采用1∶1随机入组，入组667例Ⅰ～Ⅳ期卵巢透明细胞癌患者，最终619例患者用于评估。具体化疗剂量为：CPT-P组：伊立替康60 mg/m2（第1、8、15天）+顺铂60 mg/m2（第1天），每4周用药1次；TC组：紫杉175 mg/m2（第1天）+卡铂60（AUC=6，第1天），每3周用药1次。纵观整个队列，日本患者占主要组成部分（93.5%），Ⅰ期患者占66.4%，87.9%的患者达到无肉眼可见肿瘤残瘤[6]。遗憾的是，备受瞩目并被学界寄予厚望的该项研究，亦未得出阳性结果[6]。副反应方面，TC组血小板减少和外周神经毒性更突出；而CPT-P组主要为消化道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。该结果让研究者受挫的同时，也给予启示：用现有的化疗药物似乎很难改善预后，进一步探索卵巢透明细胞癌的驱动突变、潜在治疗靶点和靶向药物显得至关重要[1,6]。

美国国家癌症研究所于2010年发起了第一项加用靶向药物的II期研究临床试验（GOG-268）[7]，入组晚期卵巢透明细胞癌患者90例（美国/韩国45例，日本45例），术后用TC＋替西罗莫司方案治疗6个疗程，替西罗莫司维持治疗累计17个疗程或至疾病进展。其中，22%的患者未用满6个疗程化疗，28%完成预设的17个疗程治疗[7]。中位PFS：美国/韩国为11.0个月，日本为12.1个月；中位OS: 美国/韩国为22.6个月，日本为25.6个月。和历史对照相比，替西罗莫司联合和巩固治疗，并未带来生存获益[7]。但进一步亚组分析提示，满意瘤灭者获益最大，54%的患者PFS>12个月。

综上，化疗药物和方案在卵巢透明细胞癌中的探索，仅局限于术后辅助/一线治疗，且近几年并无更新。正因为研究结果不令人满意，目前卵巢透明细胞癌的术后治疗，仍使用经典的TC方案。尽管如此，JCOG 3017研究在卵巢透明细胞癌药物治疗中的地位仍是毋庸置疑的。其一，该研究是妇科肿瘤领域第一个针对某种特定卵巢癌组织学亚型的临床试验；其二，该研究是首项由亚洲中心牵头并主导的试验；其三，考虑到卵巢透明细胞癌本身例数较少，该研究样本量已实属不易。

3复发或转移性卵巢透明细胞癌药物治疗相关临床试验

研究药物，根据作用机制，大致可分为蛋白激酶抑制、免疫检查点抑制剂和表观遗传学药物三大类。

3.1蛋白激酶抑制剂  研究表明，卵巢透明细胞癌和高级别浆液性癌相比，IL6-STAT3-HIF通路（促血管生成）活性更高[8]。另一方面，肾透明细胞癌和卵巢透明细胞癌基因突变谱有相似之处[9]。因此，研究者将3种在晚期或转移性肾透明细胞癌中疗效较好的药物应用于卵巢透明细胞癌中：舒尼替尼[10]、卡博替尼[11]和尼达尼布[12]。GOG-254研究中，单药舒尼替尼治疗30例复发卵巢透明细胞癌（既往接受1～2线化疗），中位PFS和OS仅为2.7个月和12.8个月[10]。另一项入组条件非常相似的临床试验（NRG-GY001）提示，卡博替尼治疗后中位PFS和OS仅为3.6个月和8.1个月[11]。由欧洲癌症研究与治疗组织牵头的Ⅱ期试验，拟入组90例卵巢透明细胞癌和30例子宫内膜透明细胞癌，对比尼达尼布和化疗的疗效，目前仍在入组患者，预计完成时间为2021年3月。单药尼达尼布治疗晚期肾透明细胞癌，总体有效率为20.3%，中位PFS为8.4个月[12]。

第4种针对血管生成的药物为ENMD-2076，主要靶点包括激光激酶Aurora A和VEGF-R2。Aurora为丝氨酸-苏氨酸激酶，和细胞有丝分裂相关。在加拿大开展的Ⅱ期临床试验中，单药ENMD-2076治疗40例复发卵巢透明癌患者（接受1～2线治疗者占90%），6个月PFS（主要研究终点）为22%；值得指出的是，ARID1A基因（AT-Rich Interaction Domain 1A）表达缺失者疗效更好，其6个月PFS 为33% （ARID1A正常表达者为12%）[13]。ARID1A在多种肿瘤中都存在突变，而在卵巢透明细胞癌中突变频率最高，达46%～57%[14,15]。

达沙替尼为络氨酸激酶抑制剂，主要针对SRC家族蛋白。一项Ⅱ期研究中，35例复发卵巢癌患者用达沙替尼单药治疗，20.6%的患者PFS≥6个月[16]。进一步用卵巢透明细胞癌肿瘤细胞模型行高通量药物筛选，发现达沙替尼和ARID1A突变存在协同致死作用；体内外试验进一步证明ARID1A缺失增加达沙替尼敏感性[17]。GOG-283试验开始于2014年，入组35例卵巢和子宫内膜透明细胞癌，目前已完成入组，但尚未报道该研究结果。

提示以抗血管生成为主的多靶点激酶抑制剂，作为单药治疗复发卵巢透明细胞癌，即使在较前线治疗中，作用仍很有限。在晚期或复发肾透明细胞癌中治疗有效的药物，在卵巢透明细胞癌中并未得到满意的结果。

3.2免疫检查点抑制剂  KEYNOTE-100研究（帕博利珠单抗单药治疗复发卵巢癌）共纳入376例非性卵巢癌，总体人群有效率为8%，而其中的19例透明细胞癌客观缓解率达15.8%[18,19]。另一项Ⅱ期研究，纳武单抗单药治疗20例铂耐药复发卵巢癌，总有效率为15%，2例患者达到长时间完全缓解，其中1例为透明细胞癌[20]，该患者免疫组化提示微卫星稳定，ARID1A基因野生型[19]。卵巢透明细胞癌患者似乎获益明显，但已发表的研究中卵巢透明细胞癌患者例数较少。日本学者Oda等[19]在一篇综述中，全面分析了卵巢透明细胞癌中新抗原、PD-1/PD-L1和微卫星不稳定等；他们认为，卵巢透明细胞癌的基因改变以及独特的肿瘤微环境，导致其免疫抑制状态，可能和免疫治疗有效相关。

基于上述2项研究带来的启发，目前有3项研究专门聚焦于免疫检查点抑制剂治疗卵巢透明细胞癌。新加坡国立大学拟入组46例复发卵巢透明细胞癌患者，以2∶1随机分组接受度伐单抗（最多24个月）或化疗（医生决定具体方案）。另2项研究均为不同PD-1抗体的联合疗法：帕博利珠单抗(K药)+Epacadostat（IDO1抑制剂），纳武单抗(O药)+伊匹单抗（CTLA-4抗体）。

近年来，免疫治疗发展势头迅猛，免疫抑制剂治疗复发卵巢透明细胞癌，多来自研究中的少部分数据，或临床医生经验性使用；而专门针对卵巢透明细胞癌的临床试验，目前仍在入组，预计于2021～2022年完成，结果令人期待。但值得指出，目前研究多为联合治疗，而非单药，可见研究者对单药治疗如此棘手的卵巢透明细胞癌，仍不是太自信。

3.3 表观遗传学药物  PLX2853为BET抑制剂，破坏染色质重塑过程，从而影响基因表达[21]。Plexxikon公司于2017年发起Ⅰb/Ⅱa试验，前者入组30例晚期恶性肿瘤（包括卵巢透明细胞癌），后者拟分成5组，每组10～29例，预计2021年5月完成。最新的一项临床试验，由美国国家癌症研究发起，拟研究Tazemetostat（EZH2抑制剂）在43例复发卵巢透明细胞癌和内膜样腺癌中的疗效。在ARID1A突变卵巢癌细胞系中，抑制EZH2起到协同致死作用；ARID1A突变和EZH2抑制剂反应相关[22]。鉴于卵巢透明细胞癌中ARID1A基因（和染色质重塑相关）的改变,以及协同致死的作用机制，近年来表观遗传学药物发展很快。然而，从实验室到临床（from bench to bed），是否能够成功，药物疗效如何？还有待临床试验数据。是否能像西达本胺（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）在复发或难治外周T细胞淋巴瘤创造奇迹一样[23]，我们拭目以待，但也不能抱太大期望。

4小结

十多年来，聚焦于卵巢透明细胞癌的临床试验总数并不多，但近几年有明显增加趋势。随着基础科研和新型药物的发展，临床试验从研究化疗药物，到小分子激酶抑制剂，再到免疫疗法和表观遗传药物等。已发表研究提示多靶点激酶抑制剂单药作用有限，并带来如下启示：其一，是否可以进一步寻求联合疗法（比如生物制剂＋化疗）？[10]；其二，有必要进一步探索新型生物制剂的分子标记物，让生物制剂精准靶向。免疫疗法初露端倪，在专门针对卵巢透明细胞癌的免疫抑制剂研究中，是否能得到满意的结果，以及疗效的可能预测指标（比如错配修复状态，肿瘤PD-L1表达等），尚待临床试验结果。卵巢透明细胞癌的药物治疗，尤其是复发后全身治疗，仍有待进一步临床试验。本文总结了现有的卵巢透明细胞癌临床试验，以期更新治疗进展，并为日后的临床试验起到抛砖引玉的作用。

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