抑郁症研究最新进展及米氮平的治疗地位

抑郁症是一种常见的、慢性复发性疾病，可导致严重的疾病负担和不良后果。因此，及时、恰当和有效的治疗，是临床医师普遍关注的重点。作为全球第一个对去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）有双重抑制作用的新型抗抑郁药物，米氮平（瑞美隆）因具有起效快、疗效显著、安全性高及依从性好等特点，成为了抑郁症患者药物治疗的优选。为了加强经验交流，2012年2月25日，由默沙东（中国）主办的第二届抑郁症学术高峰论坛在南京隆重召开。上海市精神卫生中心精神科刘强

中国残联副主席张明园教授、《中华精神科杂志》编辑部主任杨小昕教授作为特邀嘉宾，作了大会致辞。本次会议采用专题报告和专题讨论相结合的形式，为来自全国各地的精神卫生专科医院及综合医院精神科、神经科、老年科医师传递了抑郁症研究的最新进展，并对最新抑郁症指南及米氮平在指南中的治疗地位进行了详细介绍。

1.关注前沿，看抑郁症研究最新进展

在中国残联副主席张明园教授和中南大学湘雅二医院精神卫生研究所赵靖平教授主持的最新进展专题部分，北京大学精神卫生研究所周东丰教授和首都医科大学附属北京安定医院王刚教授分别针对抑郁症的病因学和疗效预测最新进展进行了介绍。

抑郁症病因学研究进展 抑郁症是全球性的精神卫生问题，周东丰教授指出，虽然病因至今尚未完全阐明，但研究者仍在积极探索。2012年一项研究定位了一个基因RNF123，它可能在严重抑郁症中发挥作用，并已被证明能影响大脑中的海马。此外，抑郁症的神经影像学研究、炎症机制、基因与环境的交互作用、生物节律等也是研究热点，这将为抑郁症的病因研究及临床治疗提供新思路。

早期疗效是疾病预后的预测因素 研究表明抗抑郁药治疗存在个体差异，而从基因、基因环境相互作用以及神经影像学角度来预测抗抑郁药的疗效还处于探索阶段。王刚教授指出，目前研究较为明确的是从早期改善来预测终点疗效。2009年一项纳入41 项研究、共计 6564 例抑郁症患者的荟萃分析显示，相当一部分患者在 2 周内获得改善，17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分减分率≥20%。其中，米氮平快速调整剂量组的 HAMD-17 项评分减分率最高；此外，抗抑郁药治疗 2 周内改善预测持续有效率和持续临床治愈率的敏感性分别为 81%-98%和 87%-100%，阴性预测值分别为 82%-96% 和 95%-100%，提示 2 周疗效是后期治愈的重要预测指标，早期未获得改善的患者可考虑及时调整方案。

2.规范治疗，行抑郁症最新指南

抑郁症最新指南解读专题由北京大学第六医院于欣教授和上海市精神卫生中心徐一峰教授主持。上海市精神卫生中心江开达教授和北京大学精神卫生研究所司天梅教授分别针对2010年美国精神病学会（APA）《抗抑郁症治疗实践指南》（以下简称《指南》）的治疗原则以及米氮平在指南中的重要治疗地位进行了深入阐述。

2010年APA抑郁症指南治疗原则

江开达教授指出，《指南》明确指出急性期的治疗目标是获得临床治愈，恢复社会功能。急性期初始治疗方法的选择受多种因素的影响，对于轻中度或重度抑郁症，可选用抗抑郁药作为初始治疗；对于伴有精神病性症状的重度抑郁症，可选用抗抑郁药和抗精神病药联合治疗或电休克治疗。

目前，抑郁症急性期治疗药物包括选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、选择性 5-HT及 NE再摄取抑制剂（SNRI）、NE及特异性 5-HT能抗抑郁药（NaSSA）等。大量循证医学证据表明，新型NaSSA抗抑郁药米氮平治疗抑郁症起效快速，疗效持续，且改善睡眠等症状，《指南》推荐其为急性期治疗的一线药物选择。

2010年APA抑郁症指南中米氮平的治疗地位

米氮平是抑郁症急性期治疗的优选药物之一 临床上，抗抑郁药快速起效的重要性勿容置疑，因为快速起效不仅迅速缓解患者的抑郁症状，提高依从性，同时也会减少功能损害和降低自杀的危险性。司天梅教授指出，新型抗抑郁药米氮平主要阻断NE和5-HT神经元的α2受体，不仅激活和释放NE，还激活5-HT末梢释放，从而缩短起效时间。越来越多研究证据证实，米氮平可在抗抑郁治疗后1-2周内起效，临床治愈率高。

2010年《国际临床精神病理学》杂志发表的一项荟萃分析显示，与SSRI相比，米氮平抗抑郁起效更快，更早达到临床治愈。该荟萃分析纳入15项随机对照研究，比较米氮平与 SSRI 抗抑郁急性期治疗（至少6周）疗效的结果显示，米氮平组第1周的临床治愈率即明显高于SSRI组（3.4%对1.6%，P=0.0017），且这种显著优势在第2、4和6周均可观察到（图 1）；在第1-4周，每治疗12例患者米氮平可比SSRI多获得1例临床治愈[需要治疗例数（NNT）为12]。

另一项发表在《柳叶刀》的荟萃分析系统回顾了117项随机对照试验（共25928例），结果发现米氮平是目前有效性最佳的抗抑郁药物之一，治疗有效性的累计概率达24.4%，高于艾司西酞普兰（23.7%）、文拉法辛（22.3%）和舍曲林（20.3%）。

上述荟萃分析证实了既往研究结果，即米氮平抗抑郁快速起效，临床疗效更优，可获得更高的临床治愈率和更快的临床治愈速度。基于这些循证证据，《指南》推荐米氮平作为大部分抑郁症患者急性期治疗的优选药物之一。

米氮平对老年抑郁症患者是一种有价值的抗抑郁药 老年抑郁症是老年期常见的情绪障碍，临床伴发焦虑、失眠及躯体不适等症状更为明显，严重影响老年人的心身健康和生活质量。因此，对于老年抑郁症的治疗，《指南》认为使用一种抗抑郁药同时解决几个问题是有价值的，比如米氮平治疗伴有体重下降和失眠的老年抑郁症患者。

对于老年抑郁症患者，多项研究表明米氮平治疗起效快，疗效肯定。2002 年一项研究纳入255例 65岁以上老年抑郁症患者，随机给予米氮平或帕罗西汀治疗的结果显示，米氮平组第1周HAMD-17评分下降显著优于帕罗西汀（P＜0.001）。睡眠障碍是老年抑郁症患者十分常见的问题，2009 年一篇综述显示米氮平显著改善抑郁患者的睡眠质量，如缩短入睡时间、增加总睡眠时间和提高睡眠效率。此外，对于老年患者经常使用的镇静催眠药，一项前瞻性研究显示，711例伴有躯体症状的抑郁症患者接受米氮平治疗 3个月后，服用苯二氮卓类药物的患者比例下降了41.8%，提示米氮平可有效减少镇静催眠类药物的使用。

由此可见，米氮平治疗老年抑郁症起效快，疗效肯定，显著改善睡眠质量，提高依从性，进而直接影响预后，可作为老年期伴失眠、焦虑症状抑郁症患者的优选药物。

米氮平是有自杀倾向的抑郁症患者的优选药物 抑郁症患者自杀率极高，因此，对有自杀倾向的患者进行抗抑郁药物治疗是有效的措施之一，如米氮平。2010年一项荟萃分析纳入了 15项随机、双盲、安慰剂对照短期米氮平临床试验，评估了基线时无自杀风险（HAMD自杀因子评分＜3 分）患者治疗 后的自杀风险情况。结果显示，校正基线 HAMD自杀因子评分后，米氮平治疗较安慰剂在2、3、4和6周均显著降低自杀因子评分。因此，《指南》推荐米氮平是治疗有自杀倾向抑郁症患者的优选药物。

联合米氮平是抑郁症急性期治疗无效者的治疗策略之一 急性期抗抑郁药治疗疗效不完全的解决策略是临床医师广泛关注的问题。在2010 年《指南》中，急性期治疗疗效不完全的解决策略仍是优化初始治疗、换用其他治疗或联合治疗，其中联合治疗策略之一是米氮平与SSRI或文拉法辛联合使用。

2006 年 STAR*D 研究将之前3种抗抑郁药无法获得治愈或因不耐受停药的抑郁症患者随机分为米氮平联合文拉法辛或去甲替林治疗，结果显示联合米氮平组13.7%的患者获得治愈，优于去甲替林组（6.9%）。此外，另有研究显示，对先前足量SSRI、文拉法辛或安非他酮治疗后症状持续的抑郁症患者，随机加入米氮平4周后的有效率（64%对20%，P=0.043）和治愈率（45.4%对13.3%，P=0.068）均优于加入安慰剂，提示急性期治疗无效者可联合米氮平治疗。

3.科学探讨，思提高抑郁症临床治愈率

在中南大学精神卫生研究所李凌江教授和北京安定医院马辛教授主持的临床治愈率专题，上海同济大学陆峥教授、昆明医学院第一附属医院许秀峰教授、苏州大学梅其一教授和浙江大学医学院附属第二医院李惠春教授与现场专家围绕临床治愈率的重要性以及提高临床治愈率的策略进行了阐述和讨论。

抑郁症的临床治愈是一个非常有意义的话题。目前临床治愈已被公认为各国指南推荐的抑郁症急性期治疗目标，临床治愈意味着复发风险降低、获得更高的社会心理功能以及更好的疾病预后，特别是可降低自杀风险，并有效提高患者治疗依从性。现场专家通过积极讨论认为，鼓励患者及早就医、优化治疗、药理学增效、标准化疗效评定、初始治疗药物选择、药物治疗结合心理治疗、提高依从性、加强对患者及家属的教育等都是提高临床治愈率的策略。

不同抗抑郁药物的临床治愈率不同。大量研究及荟萃分析证实，与 SSRI 相比，米氮平的起效速度快，在治疗各时间点及研究结束时的临床治愈率均更高，且米氮平起效更快的作用源于改善抑郁核心症状，独立于其睡眠改善作用。2006 年一项随机、多中心、双盲研究中，242 例抑郁症患者随机接受米氮平或文拉法辛治疗的结果显示，米氮平组患者的睡眠障碍因子评分自第 5 天就出现了 显著下降，且下降趋势持续于整个治疗阶段，在治疗第 8 和第11 天的睡眠障碍因子评分下降均较文拉法辛显著更多（图 2）。此外，研究亦表明米氮平可快速缓解焦虑症状，持续降低躯体症状数量，有效改善各种躯体症状。基于这些证据，现场专家一致认为，抗抑郁治疗时，临床首选起效迅速、疗效明显的抗抑郁药如米氮平，以获得更高的临床治愈率和更快的临床治愈速度，并积极处理患者躯体症状、焦虑及失眠等症状。

图2 米氮平起效快独立于睡眠改善作用

4.分会讨论，说抑郁症治疗的热点问题

专科分会场关注热点

在南京市脑科医院张宁教授和北京回龙观医院杨甫德教授主持的专科医院分会场，湖州市第三人民医院沈鑫华教授和上海市精神卫生中心方贻儒教授分别针对抗抑郁药快速起效的价值和抑郁症伴焦虑的治疗进行了介绍。

沈鑫华教授认为，临床抗抑郁药快速起效非常重要，不同作用机制抗抑郁药的起效速度存在差异。大量研究表明，米氮平、文拉法辛的起效速度最快，在治疗1周左右起效。其中，米氮平的快速起效是通过其独特的双重抗抑郁机制改善了抑郁核心症状，而非归于睡眠或其他伴随症状的改善。

焦虑是抑郁症的主要临床表现，同时抑郁症伴焦虑患者的临床治愈率更低，预后更差。方贻儒教授指出，大量研究及荟萃分析显示，相比于 SSRI，米氮平抗焦虑的起效更快（图 3），在伴有焦虑症状的抑郁症患者中有重要治疗价值。

美国一项纳入8项研究的荟萃分析显示，对于基线HAMD-17评分≥18，HAMD焦虑/激越因子≥6的抑郁症患者，从治疗第2周至研究结束，米氮平较安慰剂均能迅速且持续改善HAMD的焦虑/躯体因子评分（P≤0.05）。

2011 年一项研究显示，相比于帕罗西汀，米氮平组在治疗第 1 周和第 2 周的汉密尔顿焦虑量表（HARS）评分下降明显更优，提示米氮平用于焦虑性抑郁症患者可迅速缓解焦虑症状。《中国抑郁障 碍防治指南》指出，米氮平适用于各种抑郁障碍，尤其适用于重度抑郁、明显伴焦虑、激越及失眠的抑郁患者。

在北京大学第六医院王向群教授和深圳市精神卫生研究所刘铁榜教授主持的讨论环节，首都医科大学附属北京安贞医院蔡焯基教授、同济大学附属同济医院吴文源教授、复旦大学附属华山医院王立伟教授、哈尔滨精神卫生研究所胡建教授、中南大学湘雅二院王小平教授针对抑郁症的足量以及足疗程治疗问题展开了深入讨论，一致认为抗抑郁药物治疗时，要在遵循指南足量、足疗程治疗的原则基础上，注意结合个体化治疗、充分治疗以及系统治疗。

综合医院讨论临床诊疗体会

在第四军医大学西京医院谭庆荣教授和中山大学附属第三医院张晋碚教授主持的综合医院分会场，复旦大学附属中山医院季建林教授和重庆医科大学附属第一医院蒙华庆教授分别针对血管性抑郁的治疗和米氮平在综合科室治疗的优势进行了阐述。

季建林教授指出，临床研究显示抑郁障碍增加血管性疾病患者的死亡风险，及早抗抑郁治疗有利于降低血管性疾病患者的抑郁发作风险。目前证据表明，抗抑郁药物治疗血管性抑郁是有效的，但对于抗抑郁药在减少血管危险因素中的作用还有待进一步研究。

在综合医院，就诊的老年抑郁症患者常伴发各种心脑血管、内分泌系统等躯体疾病，并同时服用其他多种药物。蒙华庆教授强调，米氮平对细胞色素 P450 酶的抑制作用小，与其他药物合并使用时较少引起药物间相互作用，且具有起效迅速、改善睡眠和依从性良好的特点，在治疗综合医院抑郁症患者中有明显优势。

此外，神经系统伴发抑郁、焦虑障碍的患者比例较高，米氮平独特的作用机制和较高的安全性使其成为卒中后抑郁症、阿尔茨海默病等神经系统疾病后抑郁治疗的合理选择。

2009 年国内学者一项随机对照研究显示，卒中后抑郁焦虑患者接受米氮平治疗后的 HAMD 评分较氟 西汀治疗组显著降低（P＜0.05），且在治疗的第 1 周末即表现出了优势。另有研究显示米氮平可有效改善卒中后抑郁患者的认知功能和神经功能。对于阿尔茨海默病及癫痫患者的抑郁症状，研究同样显示米氮平具有较好的疗效。

在湖北省人民医院王高华教授和广东省精神卫生研究所贾福军教授主持的讨论环节，四川大学华西医院孙学礼教授、复旦大学附属华山医院施慎逊教授、广州市脑科医院宁玉萍教授、山东大学附属省立医院焦志安教授、浙江中医药大学高静芳教授和首都医科大学附属宣武医院詹淑琴教授针对抗抑郁药物选择是否该考虑药物相互作用展开了讨论。

讨论专家认为，在综合医院的抑郁症治疗中，合并用药越来越普遍和重要，因而药物相互作用是选择抗抑郁治疗时临床医师普遍关注的重要问题，临床上选择抗抑郁药时，要遵循“STEPS”原则，即首先考虑药物安全性（Safety），然后依次考虑耐受性（Tolerability）、疗效（Efficacy）、费 用（Payment）、使用简便性（Simplicity），这样才能更好避免药物相互作用产生的不良反应，充分发挥抗抑郁药的疗效。